一种替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法，本发明专利技术所述的方法，步骤如下：步骤1：中间体Im‑1的合成，步骤2：中间体Im‑2的合成，步骤3：中间体Im‑3的合成，步骤4：粗品Im‑4的合成，步骤5：精制：替格瑞洛粗品用10‑15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2‑3。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的制备方法
本专利技术涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法
技术介绍
替格瑞洛是一种药物化合物，结构式如下，化学名称：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇。替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。替格瑞洛的制备方法有多种，其中WO9905143公开了一种替格瑞洛的合成方法，该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高。中国专利CN103992323A公开了一种制备方法。以有机硅烷保护剂保护的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1，将1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得中间体2，中间体2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物中间体3，中间体3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得中间体4，将中间体4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得替格瑞洛。另有，以硫代巴比妥酸经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化及催化氢解反应制得3后与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊〔d〕〔1，3〕二氧杂-4-基)氧基)乙醇(4)偶联，再经重氮化成环、亲核取代及酸解脱丙叉基保护制得1。此法虽合成路线缩短，但有一中间体为芳香族偶氮化合物，为潜在的致癌性物质，且偶联收率较低。有关不同的替格瑞洛的制备方法见以下中国专利：已经公开的替格瑞洛的制备方法较多，但都不同程度的存在一些缺陷，比如，步骤长，中间体残留较多，杂质难以分离，溶剂残留难以去除等。本专利技术经过研究，提供一种替格瑞洛的制备方法，即解决了中间体和溶剂残留问题，也具有步骤短，成本低的优点。
技术实现思路
：本专利技术公开了一种替格瑞洛的制备方法，所述方法合成路线如下：本专利技术所述的方法，其中各步骤的具体反应条件如下：步骤1：中间体Im-1的合成取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；步骤2：中间体Im-2的合成将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌，加入亚硝酸钠和水，加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；步骤3：中间体Im-3的合成水，碳酸钾，SM3，Im-2的有机相混合反应，反应结束，静置分层，分出下层水相；保留有机相，向有机相中加入氯化钠水溶液，静置分层，分出下层水相，有机相直接进入下一步；步骤4：粗品Im-4的合成有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用乙酸乙酯萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和异辛烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品；步骤5：精制替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。优选的，本专利技术所述的方法，其中各步骤的具体反应条件如下：步骤1：中间体Im-1的合成(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺，搅拌混匀；(2)加热至90～100℃，反应8～10小时；(3)将反应液温度降至50℃以下，倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相；(4)上层有机相加水，搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)上层有机相搅拌下加热至60～70℃；加入热的异辛烷；(6)降温搅拌，析出结晶；(7)过滤；(8)得类白色粉末Im-1。步骤2：中间体Im-2的合成(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌；(2)搅拌下加亚硝酸钠和水；(3)搅拌1～2小时；(4)加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9；(5)加入后搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步。步骤3：中间体Im-3的合成(1)水，碳酸钾，SM3混合搅拌；(2)加入上步含有Im-2的有机相；(3)控温反应温度10～20℃搅拌反应1～2小时；(4)停止搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该操作2-3次；(6)向有机相加入氯化钠水溶液，搅，静置分层，分出下层水相；(7)上层有机相直接进入下一步；步骤4：粗品Im-4的合成(1)上步有机相降温至10～20℃；(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液，保持10～20℃搅拌3～4小时；(3)停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；(4)甲醇水相，加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；(5)加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；(6)下层水相加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出下层水相；(7)合并两次有机相，加水搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该步骤，分出下层水相；(8)有机相加入活性炭加热搅拌；(9)过滤，减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50～60℃溶解；(11)搅拌下加入预热至50～60℃的异辛烷，加入过程中逐渐有固体析出；(12)加入完毕，搅拌下降温；(13)离心过滤；(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品；步骤5：精制(1)替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。替格瑞洛粗品用10-15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2-3。优选的两者的体积比例为:1:2.4-2.6，本专利技术最优选的两者的体积比例为:1:2.5。以下为本专利技术名称术语的解释：有关起始原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述方法合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述方法合成路线如下：其中，步骤1：中间体Im-1的合成(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺，搅拌混匀；(2)加热至90～100℃，反应8～10小时；(3)将反应液温度降至50℃以下，倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相；(4)上层有机相加水，搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)上层有机相搅拌下加热至60～70℃；加入热的异辛烷；(6)降温搅拌，析出结晶；(7)过滤；(8)得类白色粉末Im-1；步骤2：中间体Im-2的合成(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌；(2)搅拌下加亚硝酸钠和水；(3)搅拌1～2小时；(4)加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9；(5)加入后搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；步骤3：中间体Im-3的合成(1)水，碳酸钾，SM3混合搅拌；(2)加入上步含有Im-2的有机相；(3)控温反应温度10～20℃搅拌反应1～2小时；(4)停止搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该操作2-3次；(6)向有机相加入氯化钠水溶液，搅，静置分层，分出下层水相；(7)上层有机相直接进入下一步；步骤4：粗品Im-4的合成(1)上步有机相降温至10～20℃；(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液，保持10～20℃搅拌3～4小时；(3)停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；(4)甲醇水相，加入碳酸钾水溶液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍艺文，王雅军，
申请(专利权)人：北京东旭利医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11