四环素化合物制造技术

本发明专利技术涉及结构式(I)代表的化合物或其可药用盐。结构式(I)的变量为本文定义的。本发明专利技术还描述了包括结构式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
四环素化合物本申请是申请号为201380056726.0、申请日为2013年8月30日、名称为“四环素化合物”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2012年8月31日提交的美国临时申请号61/695,947的优先权。上述申请全部教导通过引用并入本文。专利技术背景四环素是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。通过发酵或半合成生产的四环素总量以每年数千公吨计。为了治疗目的广泛使用四环素导致甚至在高敏感性细菌种类中出现对这些抗生素的耐药性。因此，存在针对其它四环素反应性疾病或病症具有改善的抗菌活性和功效的新的四环素类似物的需要。专利技术简述本专利技术的第一个实施方案涉及由结构式(I)代表的化合物或其可药用盐：其中变量为如本文定义和描述的。本专利技术的另一个实施方案涉及结构式(II)代表的化合物或其可药用盐：其中变量为如本文定义和描述的。本专利技术的另一个实施方案涉及药物组合物，包含可药用载体或稀释剂和结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐。该药物组合物用于治疗，比如治疗受试者中的感染(例如细菌感染)。本专利技术的另一个实施方案是一种治疗受试者中感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐。本专利技术的另一个实施方案是一种预防受试者中感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐。本专利技术的另一个实施方案是结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐在制备用于治疗受试者中的感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案是结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐在制备用于预防受试者中的感染(例如细菌感染)的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案是结构式(I)或(II)代表的化合物或其可药用盐在治疗中的用途，比如治疗或预防受试者中的感染(例如细菌感染)。专利技术详述本专利技术涉及结构式(I)代表的化合物或其可药用盐。结构式(I)中的变量为本文在下述段落中描述的。应当理解本专利技术涵盖本文定义的取代基变量(即R1、R2、R3等)的所有组合。本专利技术的第一个实施方案为具有结构式(I)的化合物或其可药用盐：其中：X选自N和C(R2)；R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自：氢、卤素、-(C1-C6烷基)、-ORA、-C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基(carbocyclyl)和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；或R1和R2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；R4选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；R4’选自氢、-(C2-C6烷基)、S(O)1-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、和-C(O)-(C1-C6烷基)-NRDRE；或R4和R4’任选地与其共同结合的氮原子一起形成4-8元环，所述4-8元环任选地包含1-2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子；R6’选自氢、-(C1-C6烷基)和-(C3-C6环烷基)；每个RA独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)N(RD)(RE)；每个RB和每个RB’独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)-(C0-C6亚烷基)-N(RD)(RE)；每个RC独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；和每个RD和每个RE独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、RA、RB、RB’、RC、RD或RE的或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任一个烷基、亚烷基、碳环基或杂环基部分任选独立地被取代。在第一个实施方案的第一个方面：R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个独立地选自卤素、＝O、ORA、NRBRB’和S(O)0-2RC的取代基取代；R6’、RA或RC的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个氟取代；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任何环中的任一个中的任一个碳环基或杂环基部分任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、＝O、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10碳环基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-13元杂环基)、ORA、-(C0-C6亚烷基)-NRBRB’和S(O)0-2RC；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任何环中的任一个中的任一个杂环基部分任选独立地在可取代氮原子上被RF取代；每个RF独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C1-C6羟基烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基，-(C0-C6亚烷基)-C(O)2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NRBRB’和-C(O)N(RD)(RE)；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个碳环基或杂环基部分，R6’的任一个环烷基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个取代基任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、＝O、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、和-N(C1-C4烷基)2；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个杂环基部分或R1、R2、R3、R4、R4’、R5或R6的任一个杂环基取代基任选地在可取代氮原子上被-C1-C4烷基或-S(O)1-2-(C1-C4烷基)取代。其余变量如在第一个实施方案中描述和定义的。在第一个实施方案的第二个方面，所述化合物不是下述化合物：或前述任一化合物的盐。其余变量如在第一个实施方案或其第一个方面中描述和定义的。在第一个实施方案的第三个方面，R5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构式(I)的化合物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
2012.08.31 US 61/695,9471.具有结构式(I)的化合物或其可药用盐：其中：X选自N和C(R2)；R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自：氢、卤素、-(C1-C6烷基)、-ORA、-C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；或R1和R2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；R4选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；R4’选自氢、-(C2-C6烷基)、S(O)1-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、和-C(O)-(C1-C6烷基)-NRDRE；或R4和R4’任选地与其共同结合的氮原子一起形成4-8元环，所述4-8元环任选地包含1-2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子；R6’选自氢、-(C1-C6烷基)和-(C3-C6环烷基)；每个RA独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)N(RD)(RE)；每个RB和每个RB’独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H,-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)-(C0-C6亚烷基)-N(RD)(RE)；每个RC独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；和每个RD和每个RE独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基，其中：R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个独立地选自卤素、＝O、ORA、NRBRB’和S(O)0-2RC的取代基取代；R6’、RA或RC的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个氟取代；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4'一起形成的任何环中的任一个中的任一个碳环基或杂环基部分任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、＝O、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10碳环基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-13元杂环基)、ORA、-(C0-C6亚烷基)-NRBRB’和S(O)0-2RC；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任何环中的任一个中的任一个杂环基部分任选独立地在可取代氮原子上被RF取代；每个RF独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C1-C6羟基烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NRBRB’和-C(O)N(RD)(RE)；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个碳环基或杂环基部分，R6’的任一个环烷基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个取代基任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、＝O、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、和-N(C1-C4烷基)2；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个杂环基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5或R6的任一个杂环基取代基任选地在可取代氮原子上被-C1-C4烷基或-S(O)1-2-(C1-C4烷基)取代；和所述化合物不是下述化合物：或前述任一化合物的盐。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：X选自N和C(R2)；R1、R2、R3、R5和R6各自独立地选自：氢、卤素、-(C1-C6烷基)、-ORA、-C(O)NRBRB’、NRBRB’、S(O)0-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；或R1和R2任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；或R2和R3任选地与其结合的原子一起形成碳环基或杂环基环；R4选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；R4’选自氢、-(C2-C6烷基)、S(O)1-2RC、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、和-C(O)-(C1-C6烷基)-NRDRE；或R4和R4’任选地与其共同结合的氮原子一起形成4-8元环，所述4-8元环任选地包含1-2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子；R6’选自氢、-(C1-C6烷基)和-(C3-C6环烷基)；每个RA独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)N(RD)(RE)；每个RB和每个RB’独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)N(RD)(RE)；每个RC独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基和-(C0-C6亚烷基)-杂环基；和每个RD和每个RE独立地选自氢、-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、和-(C0-C6亚烷基)-杂环基，其中：R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地被一个或多个独立地选自卤素、＝O、ORA、NRBRB’和S(O)0-2RC的取代基取代；R6’、RA或RC的任一个烷基或亚烷基部分任选独立地和一个或多个氟取代；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4'一起形成的任何环中的任一个中的任一个碳环基或杂环基部分任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、＝O、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、C3-C10碳环基、4-13元杂环基、ORA、NRBRB’和S(O)0-2RC；R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6或由R1和R2、R2和R3或R4和R4’一起形成的任何环中的任一个中的任一个杂环基部分任选独立地在可取代氮原子上被RF取代；每个RF独立地选自-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-S(O)1-2-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)H、-C(O)-(C0-C6亚烷基)-杂环基和-C(O)N(RD)(RE)；RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个碳环基或杂环基部分，R6’的任一个环烷基部分，或R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6的任一个取代基任选独立地在碳原子上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、＝O、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、和-N(C1-C4烷基)2；和RA、RB、RB’、RC、RD、RE、RF的任一个杂环基部分...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖晓毅，R·B·克拉克，D·K·亨特，孙翠香，M·罗恩，张武炎，何敏生，
申请(专利权)人：四相制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US