一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术提供了一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c‑myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。

Aromatic ring compound, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof

The invention discloses a compound containing aromatic rings, a preparation method, a pharmaceutical composition and application thereof. The present invention provides a compound containing an aromatic ring as shown in Formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its covariant structure or its solvation, which effectively combines the bromine domain of the BET family BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT to regulate the transcription of the lower reaches of the c myc and its related target genes. And then regulate the downstream signal pathway to play a specific role, including the treatment of diseases such as inflammatory diseases, cancer and AIDS; some of them have high activity, and have good cell activity and metabolic stability, so it can be an effective drug for the treatment of tumors.

【技术实现步骤摘要】
一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本专利技术涉及一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
肿瘤是近年来全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤总体治愈率低且复发率高，因此治疗肿瘤具有重要的价值。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。表观遗传是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化，组蛋白修饰，染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。溴区结构域是进化上高度保守的蛋白，由110个氨基酸组成。它能通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响基因转录调控过程。在人类基因组中，共发现61种溴区结构域，存在于46种不同的蛋白中。溴区结构域通常具有很深的疏水口袋，有着小而紧密的结合位点用于结合乙酰化赖氨酸。而且，口袋底部保守的水分子对成药性有着显著的影响。溴区结构域和乙酰化蛋白的结合通常较弱(KD值在较低的微摩尔到毫摩尔量级)，这也增加了找到潜在的抑制剂的可能性。对溴区结构域家族成药性的评估显示，BET(溴区结构域和额外C-末端结构域)亚家族得分很高，这一点已被目前已经找到的一些具有不同骨架结构的小分子抑制剂所证实。人的BET家族包含4个成员，BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。每个成员都包含两个串联的溴区结构域(BD1和BD2)用于识别组蛋白末端乙酰化赖氨酸残基，以及一个额外的C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2，BRD3与组蛋白结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以结合正转录延长因子b(P-TEFb)，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加。BRD4和不同的转录因子结合，调控下游的基因表达。它和乙酰化的RelA结合，导致核的刺激和炎证基因的转录活性。BRD4和维甲酸受体α的N末端区域关联，调控一组离散的基因，和p53关联，调控p21的表达。BRD4还和一些染色质修饰酶相互作用，包括组蛋白甲基化酶NSD3和羟化酶JMJD6。BRD4靶标基因，如c-Myc,C-Fos,auroraB，cyclinD1,以及cyclinD2，都参与了细胞周期的控制。研究数据显示BRD4还参与了DNA损伤信号传导。BRD4参与载脂蛋白A1基因的调控，从而调节高密度脂蛋白的水平，后者和动脉硬化的病理学有关。BET家族和多种疾病相关。染色体易位导致BRD4(或BRD3)和睾丸中的核蛋白(NUT)融合的表达，导致一种罕见的癌症，NUT中线癌(NMC)。BRD4在很多血液肿瘤中扮演重要角色，包括急性骨髓淋巴瘤，急性成淋巴细胞性白血病，淋巴瘤和多种骨髓瘤。此外，BRD4还和一系列实体瘤相关，如成神经细胞瘤，恶性胶质瘤，肺癌和黑素瘤。BRD4也和炎症以及一些病毒的生命周期相关。因此，抑制溴区结构域与乙酰化蛋白结合的这些化合物预示着治疗一系列炎症和癌症的新颖方法。到目前为止，学术界和工业界的研究组找到了不同化学类型的BET抑制剂，并且有些已经进入临床测试阶段。目前公开了一系列BET抑制剂的专利申请，其中包括WO2011054553，WO2011054845，WO2013097052，WO2013185284，WO2014139324，WO2014164771，WO2015100282，WO2015075665，WO2015080707，WO2015164480，WO2015195862，WO2016050821等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题为开发更多新型溴结构域抑制剂，从而为涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症提供更多治疗方法，因而提供了一系列与现有技术完全不同的含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用，该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。本专利技术提供了一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其中，R1和R2独立地为甲基、取代或未取代的C2-C6的烷基(所述的“C2-C6的烷基”例如异丙基)、取代或未取代的C3-C8的环烷基(所述的“C3-C8的环烷基”例如环丙基)、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”(所述的“杂环烷基”例如环氧己-4-基)、取代或未取代的C3-C8的环烯基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”、取代或未取代的C6-C10的芳基(所述的“C6-C10的芳基”例如苯基)、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(所述的“杂芳基”例如吡啶-2-基)；所述的R1和R2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟或氯)、CN、R11SO2-、R12SO2NH-、R13CONH-、R14O-和、“被一个或多个C1-C6的烷基(例如甲基)”取代或未取代的C6-C10的芳基(例如苯基)；R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6的烷基(例如甲基或异丙基)、C3-C8的环烷基(例如环丙基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如环氧己-4-基)、C3-C8的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)；Y为(当所述的Y为且所述的R1和R2不相同时，所述的Y中的碳原子为手性碳原子，其为S构型碳原子、富集的S构型碳原子、R构型碳原子、富集的R构型碳原子或者消旋碳原子；是指环B存在或不存在；当所述的环B不存在时，(R5)m也不存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为每个R6独立地为氢或C1-C6的烷基(例如甲基)；当所述的环B存在时，(R5)m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”、C4-C10的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”(例如)、C6-C10的芳基、或、“杂原子为N、O和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其中，R1和R2独立地为取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、取代或未取代的C6-C10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R1和R2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、和、“被一个或多个C1-C6的烷基”取代或未取代的C6-C10的芳基；Y为是指环B存在或不存在；当所述的环B不存在时，(R5)m也不存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为每个R6独立地为氢或C1-C6的烷基；当所述的环B存在时，(R5)m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”、C4-C10的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、C6-C10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；R3为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基和每个R7和R8独立地为氢或C1-C6的烷基；n和m独立地为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为氨基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”、NH2-C(＝O)-(CH2)p-、或、R9-S(＝O)2-NH-(CH2)q-；其中，p和q独立地为0、1、2或3，R9为C1-C6的烷基，所述的R4和R5中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基、羟基和卤素。2.如权利要求1所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R1和R2中“C3-C8的环烷基”为“C3-C6的环烷基”；和/或，R1和R2中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”；和/或，R1和R2中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烷基”；和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的C4-C10的环烯基为C5-C6的环烯基；和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”；和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”；和/或，当所述的环B存在时，所述的环B为单环或双环；和/或，R3中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～10元的杂环烯基”；和/或，R3中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～9元的杂芳基”；和/或，R3位于X的邻位、间位或对位；和/或，当n为1时，R4位于X的邻位、间位或对位；和/或，当环A为六元环时，R3、R4和X互为间位；和/或，R4和R5中C3-C8的环烷基为C3-C6的环烷基。3.如权利要求2所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R1和R2独立地为和/或，当所述的环B存在时，其与环A稠合形成的环为：和/或，R3为和/或，R4和R5独立地为氟、氨基、氰基、甲基、异丙基、4.如权利要求1所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R1和R2中至少一个为取代或未取代的C6-C10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；和/或，R1和R2独立地为取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、取代或未取代的C6-C10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R1和R2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：“被一个或多个C1-C6的烷基”取代或未取代的C6-C10的芳基；和/或，Y为和/或，X和Y不同时为C或N；和/或，化合物1为和/或，当所述的环B不存在时，(R5)m也不存在，环A为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为R6为氢或C1-C6的烷基；和/或，当所述的环B存在时，(R5)m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为C6-C10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；和/或，R3为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或未取代的C1-C6的烷基、和、C1-C6的烷氧基；和/或，每个R4和R5独立地为氨基、氰基、卤素、未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”或NH2-C(＝O)-(CH2)p-；和/或，n为0或1；和/或，m为0或1；和/或，n+m＝1；和/或，p为0或1；和/或，q为0或1。5.如权利要求1所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，所述的化合物1为下述任一化合物：6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；(S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；(R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；(R)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d咪唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑甲酸盐；1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚；1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(2-甲基-1-苯基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基l)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)异恶唑；6-甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-二氢-7H...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，蔡冬梅，朱久香，董平，李曼华，林凯文，董加强，王铁林，
申请(专利权)人：凯惠科技发展上海有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31