一种吗啡渗透泵片的制备方法及其产品技术

本发明专利技术涉及一种吗啡渗透泵片的制备方法及其产品，该制剂主要由吗啡或其药学上可接受的盐为原料药，同时加入药学可接受的渗透压活性物质和其他填充辅料，及半透包衣膜辅料和胃溶包衣膜辅料制备而成，该制剂能够长效平稳的释放药物，释药时间达到24小时，释放程度达到90％以上，可减少患者每日的服药次数。同时其该制剂是以膜内外的渗透压差为释药动力，释药平稳，降低了血药浓度的波动，降低毒副作用，提高治疗安全性和有效性，具有显著的临床优势。

Preparation method and product of morphine osmotic pump tablet

The invention relates to a preparation method and a product of morphine osmotic pump tablet. The preparation is mainly composed of morphine or its pharmaceutically acceptable salt as raw material, as well as the preparation of the osmotic pressure active substance and other filling materials acceptable for pharmacy, and the preparation of the semi permeable coating membrane excipient and the stomach coated coating membrane excipient. Stable release of drugs, release time to 24 hours, the release level of more than 90%, can reduce the number of times a day to take medicine. At the same time, the preparation is based on the permeation pressure of the membrane inside and outside the membrane as the drug release power, the release of drug is stable, the fluctuation of blood drug concentration is reduced, the side effects of the drug are reduced, the safety and effectiveness of the treatment are improved, and the clinical advantage is remarkable.

【技术实现步骤摘要】
一种吗啡渗透泵片的制备方法及其产品
本专利技术属于制药领域，涉及一种吗啡渗透泵片的制备方法，还涉及由该方法制得的产品。
技术介绍
根据国际癌症研究中心的估计，未来全球癌症发病人数年均将会以3％～5％的速度递增，预计2020年全球将有2000万新发病例，中国每年约有200万新发癌症患者。而疼痛是癌症患者最常见的临床症状之一，严重影响着患者的生活质量。世界卫生组织调查发现，70％的癌症患者会受到不同程度的疼痛折磨，因此WHO把癌痛控制作为癌症控制的4个重点项目之一。有关癌痛治疗的方法有很多，以WHO三阶梯镇痛原则为基础的药物治疗是癌痛治疗最基本和最常用的方法。通过药物治疗，80％以上的癌痛患者可以得到较为满意的缓解。根据世界卫生组织和国家药品监督管理局提出的癌痛治疗三阶梯方案的要求，吗啡是一个经典的麻醉镇痛药。吗啡为阿片受体激动剂，有强大的镇痛作用，同时也有明显的镇静和镇咳作用。吗啡主要作用于脊髓后角质以及丘脑腹后外侧核的吗啡受体，对锐痛有镇痛效果；对中脑导水管灰质、下丘脑以及丘脑等部位的吗啡受体作用，对钝痛及内脏痛效果尤其明显，作用于边缘系统及网状结构的吗啡受体，能减轻因疼痛而引起的焦虑、紧张等情绪反应，达到镇静的效果。类似吗啡的镇痛剂有多种的给药方式，但口服途径是最好的，因为它可以使患者免于因注射而带来的不适，同时可以保持患者的独立性，可以不依赖他人而进行下一个剂量的治疗。吗啡的有效镇痛剂量变化很大，少则5mg，多达200mg以上。不同病人对该药的口服生物利用度的个体差异相当大，其不同的病人剂量也不同，最适剂量就是达到最好止痛效果的剂量。文献CN1291097A公开了硫酸吗啡微粒、其制备方法和药物制剂。其每个微粒含有被硫酸吗啡和粘合剂羟丙甲基纤维素形成的混合物包衣的中性载体颗粒，该粘合剂占硫酸吗啡/粘合剂混合物的10％-50％(m/m)。但该制剂在体外60分钟释放90％的活性成分，口服后约1.5小时到达最高血药浓度。文献CN1102323A公开了吗啡缓释组合物及制备药用组合物的方法，其主要由所述的活性成分和疏水性控释物质组成的多重颗粒胶囊，同时还包含释放调节剂。制备的该制剂，口服一日一次，口服后1至6小时达到血浆浓度峰值，其M-6-G代谢物或吗啡的W50在4和12小时之间。但该制备工艺复杂，控制工艺稳健性难度较大，不适合商业化大生产。因此，有必要制备一种给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的吗啡制剂。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种吗啡渗透泵片的制备方法，将活性成分、渗透压促进剂、螯合剂、填充剂及润滑剂制粒、干燥后，压成片芯；采用合适的成膜材料和增塑剂对片芯进行包衣，固化后在包衣膜上打孔，孔径为0.2-1.2mm，最后在包一层遮光衣后得到符合要求的控释制剂；本专利技术的目的之二在于提供由上述方法制得的吗啡渗透泵片，该制剂给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、一种吗啡渗透泵片的制备方法，包括如下步骤：(1)片芯的制备：按如下配方取螯合剂溶于水中，制得螯合剂溶液，然后将如下配方的吗啡或可药用盐、填充剂和促渗透剂分别过40～80目筛，混合，然后加入所得螯合剂溶液制成软材，干燥，整粒，最后加润滑剂压制成片芯；所述片芯原料按重量份计如下：(2)片芯包衣：将步骤(1)制得的片芯用半透性薄膜包衣液包衣，半透膜包衣增重为片芯重量的2％～20％，然后固化包衣膜；所述半透性薄膜包衣液各组分如下：包衣材料：16～49份；增塑剂：2.6～28.5份；丙酮：水160～600份；所述丙酮：水的质量比为90～95：5～10；(3)打释药孔：采用机械或激光方式在包衣膜上打释药孔，所述释药孔的孔径为0.2-1.2mm；(4)胃溶遮光薄膜包衣：将打释药孔的包衣片用胃溶遮光薄膜包衣，包衣后增重为片重的0.5％-8％，得吗啡渗透泵片。优选的，步骤(1)中，所述可药用盐为盐酸吗啡和硫酸吗啡中的一种或多种的混合物；所述促渗透剂为乳糖、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种的混合物。优选的，所述促渗透剂为乳糖和聚乙二醇的混合物。优选的，步骤(1)中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糖粉、糊精、淀粉、无机盐类中的一种或多种的混合物；所述螯合剂为氨基三乙酸、依地酸二钠、双硫腙、8-羟基喹啉、邻菲咯啉、酒石酸钾钠、柠檬酸铵或多磷酸盐中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇或硬脂富马酸钠中的一种或多种混合物。优选的，步骤(2)中，所述包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇及醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种的混合物；所述增塑剂为三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、甘油、聚乙二醇、吐温中的一种或多种的混合物。优选的，步骤(3)中，所述胃溶型包衣材料为二氧化钛、滑石粉、大豆磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、红氧化铁、黄氧化铁和黑氧化铁中的一种或多种的混合物。本专利技术中，所述片芯原料由盐酸吗啡、乳糖、聚乙二醇6000、依地酸二钠、硬脂酸镁和水组成。更优选的，所述乳糖为80～160份。更优选的，所述聚乙二醇6000为4.7～60.8份。更优选的，所述依地酸二钠为0.066～0.66份。更优选的，所述硬脂酸镁为0.5～2.5份。本专利技术中，所述半透膜包衣液由醋酸纤维素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000和丙酮：水组成。优选的，所述半透膜包衣液按重量份计如下：所述丙酮：水的质量比为92～97：8～3。优选的，步骤(1)中，所述干燥是在50℃下干燥。优选的，步骤(2)中，所述固化是将包衣片置于35～45℃干燥箱内干燥16～24小时。本专利技术中，包衣条件优选为：主机转速为10-18rpm，排风转速比50％-60％，喷雾压力0.1-0.4Mpa，进风设定温度30-40℃，片床温度25-31℃。2、由所述的制备方法制得的吗啡渗透泵片。本专利技术的有益效果在于：本专利技术将吗啡镇痛药开发为一天给药一次的控释制剂可进一步延长其体内作用时间，同时还具有以下优势：(1)根据口服缓控释制剂系统设计基础要求：吗啡为水溶性较大的药物；其普通片服用后生物半衰期T1/2为1.7-3小时，缓释片的半衰期T1/2可达3.5-5小时，而制备成24h的缓控释制剂后其生物半衰期T1/2可达到17.6±6.2小时；(2)将吗啡开发成控释制剂，每天只需服药一次，可较大的提高患者的顺应性，提高患者的社会功能康复及生活质量；(3)本品释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，降低患者服用引起的个体差异性和不良反应；(4)将吗啡制备成控释制剂可避免吗啡普通制剂引起血药浓度的波峰波谷过大的现象，减少药物引起的副作用，同时使其止痛作用更持久。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为根据实施例1制备的吗啡渗透泵缓释片的体外释放曲线；图2为根据实施例2制备的吗啡渗透泵缓释片的体外释放曲线；图3为根据实施例3制备的吗啡渗透泵缓释片的体外释放曲线；图4为根据对比实施例1制备的吗啡普通片的体外释放曲线；图5为根据对比实施例2制备的吗啡12小时缓释片的体外释放曲线；图6为包衣材料对释放速度的影响；图7为片床温度对释放速本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)片芯的制备：按如下配方取螯合剂溶于水中，制得螯合剂溶液，然后将如下配方的吗啡或可药用盐、填充剂和促渗透剂分别过40～80目筛，混合，然后加入所得螯合剂溶液制成软材，干燥，整粒，最后加润滑剂压制成片芯；所述片芯原料按重量份计如下：

【技术特征摘要】
1.一种吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)片芯的制备：按如下配方取螯合剂溶于水中，制得螯合剂溶液，然后将如下配方的吗啡或可药用盐、填充剂和促渗透剂分别过40～80目筛，混合，然后加入所得螯合剂溶液制成软材，干燥，整粒，最后加润滑剂压制成片芯；所述片芯原料按重量份计如下：(2)片芯包衣：将步骤(1)制得的片芯用半透性薄膜包衣液包衣，半透膜包衣增重为片芯重量的2％～20％，然后固化包衣膜；所述半透性薄膜包衣液各组分如下：包衣材料：16～49份；增塑剂：2.6～28.5份；丙酮：水160～600份；所述丙酮：水的质量比为90～95：5～10；(3)打释药孔：采用机械或激光方式在包衣膜上打释药孔，所述释药孔的孔径为0.2-1.2mm；(4)胃溶遮光薄膜包衣：将打释药孔的包衣片用胃溶遮光薄膜包衣，包衣后增重为片重的0.5％-8％，得吗啡渗透泵片。2.根据权利要求1所述吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述可药用盐为盐酸吗啡和硫酸吗啡中的一种或多种的混合物；所述促渗透剂为乳糖、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种的混合物。3.根据权利要求2所述吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于：所述促渗透剂为乳糖和聚乙二醇的混合物。4.根据权利要求1所述吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糖粉、糊精、淀粉、无机盐类中的一种或多种的混合物；所述螯合剂为氨基三乙酸、依地酸二钠、双硫腙、8-羟基喹啉、邻菲咯啉、酒石酸钾钠、柠檬酸铵或多磷酸盐中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇或硬脂富马酸钠中的一种或多种混合物。5.根据权利要求1所述吗啡渗透泵片的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲道俊，赵强，李标，郑小锋，余春梅，徐洁，张玲玲，罗宏，杨宇林，尤敏，
申请(专利权)人：西南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50