含有曲法罗汀的免冲洗化学泡沫，以及它们在治疗痤疮中的用途制造技术

本发明专利技术涉及含有曲法罗汀的自发泡组合物，用于免冲洗局部施用并用于施用到皮肤上，其包含：至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；曲法罗汀或其在药学上可接受的盐的一种，其被包含在所述中间组合物A和B的至少一种中。所述组合物特别地用于治疗痤疮。本发明专利技术还涉及包含这种组合物的试剂盒或具有多隔室的单个容器。

Flushing free chemical foam containing curfarin and their use in the treatment of acne

The present invention relates to a self foamed composition containing flaletine, used for partial application and applied to the skin. It contains at least one intermediate composition, B, containing a gaseous agent, at least one intermediate composition, A, which contains an activator used in a gaseous agent; and it is acceptable in pharmacy. One of the salts is contained in at least one of the intermediate compositions A and B. The composition is particularly used for the treatment of acne. The invention also relates to a kit containing such a composition or a single container with multiple compartments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有曲法罗汀的免冲洗化学泡沫，以及它们在治疗痤疮中的用途本专利技术的目的是用于皮肤的美容或药物治疗的包含曲法罗汀(Trifarotène)的呈泡沫形式的免冲洗局部产品。曲法罗汀是一种新型类维生素A，对应于3"-叔丁基-4'-(2-羟基乙氧基)-4"-吡咯烷-1-基[1,1';3',1"]三联苯-4-甲酸，具有与他扎罗汀(类胡萝卜素(aroténoïdes))相同的药理学类别。本专利技术还涉及根据本专利技术的产品用于治疗痤疮的用途。尽管取得了所有进展，但消费者仍在寻找快速且更实用的用于局部施用的组合物。泡沫允许通过更好地控制剂量，凭借其铺展性质和低密度来克服耐受性问题。另外，用于已知的局部施用的组合物中的某些化合物可能导致副作用，这可能会限制其使用并因此限制其有效性。例如，某些有效的活性剂具有诱发刺激的主要缺点，这可能导致产品的不太好的耐受性。因此，这可能造成一部分患者的不依从治疗的行为和对所述治疗的不满。因此需要开发新颖的盖仑制剂形式，其克服前面提到的在耐受性，功效和依从性方面的缺点。此外，如同许多类维生素A，已知曲法罗汀对于接受抗痤疮治疗的消费者而言难以被耐受。这种耐受性根据用作它的载体的制剂而是非常可变的。患者还经常有这样的印象：通过使用大量的产品，它的治愈速度会更快。这种行为导致过度的刺激作用，不符合剂量学并停止治疗。还需要提出新的盖仑制剂形式，特别是泡沫或发泡组合物类型，其允许更好地控制剂量，并且其中曲法罗汀是稳定的，良好耐受性的，有效且施用舒适的。根据本专利技术的组合物具有是呈即时产生的并且耐受性良好的泡沫形式的优点。在其施用后，根据本专利技术的组合物不通过冲洗被去除。该组合物的优点之一是其特别优良的耐受性，尽管它不通过冲洗被去除，如由在下面介绍的用于举例说明耐受性的评估方法之一的实施例所示。存在不同的用于评估皮肤用药物或美容产品的耐受性的方法，其中可以提及"使用中"的体内测试(testinvivo"inused")或"人体贴剂测试"(humanpatchtest)，以及体外测试，如在TG439OCDE协议中描述的测量在重建人类表皮(RHE)上的刺激的测试。后一种方法在实施例3中进行详细描述。此外，本专利技术还具有保留在皮肤表面(基本上是角质层和表皮)上的优点，以避免不希望的效果，如刺激，并获得适合于治疗痤疮的泡沫。活性成分的功效与活性成分穿过皮肤的释放和渗透动力学相关。配方组合物作为活性成分的载体发挥其基本作用，使得所述活性成分能够达到其治疗目标。在实施例5中描述的在离体人体皮肤上的释放渗透测试突出了施用含有曲法罗汀的化学泡沫的优点。因此，本专利技术的制剂允许获得可以减少不希望效果并且特别地减少刺激的泡沫组合物。目前市场上存在泡沫或发泡组合物。但是，它们都有一些缺点：事实上，存在三种类型的泡沫或发泡组合物：-气溶胶，其中泡沫是通过推进剂气体产生的，但具有以下缺点：是具有气溶胶的所熟知的风险(特别是污染和呼吸风险)的气溶胶；-膨化霜剂，其中通过特定的制造方法将气泡引入产品中。这种方法具有在工业水平上受到限制并且需要与包装设备有关的大量投资的缺点；-较少含发泡表面活性剂的发泡制剂，但它们被包装在配备有机械泡沫发生系统(带有Pulvorex型格栅的泵)的包装中。这种类型的制剂需要使用发泡表面活性剂，其可以导致免冲洗产品中的刺激。因此，仍然需要开发一种药物组合物，其盖仑制剂形式不同于已知的盖仑制剂形式，尤其以便提供旨在局部施用的组合物，该组合物在用于人类局部施用(特别是免冲洗施用(即，组合物在其施用后不通过冲洗被去除))的耐受性优良的组合物中含有曲法罗汀。因此，本专利技术的目的是提出满足这些需求的组合物。申请人因此开发了用于免冲洗的局部施用的新型药物组合物，其以有利地不含任何发泡表面活性剂的泡沫形式存在。术语"发泡表面活性剂"定义了这样的表面活性剂，其，根据本领域技术人员熟知的测试，与水混合时产生大体积的、稳定的且滑腻的泡沫。以下构成发泡表面活性剂：阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基多葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂。根据本专利技术的盖仑制剂形式具有确保曲法罗汀的优良稳定性的优点。此外，这种制剂有利地引起获得完全耐受性的且无刺激性的温和泡沫，其凭借泡沫的铺展性能和低密度允许更好地覆盖要治疗的区域并且允许通过更好地控制剂量来克服耐受性问题。最后，有利地，这种盖仑制剂形式在施用时不需要使用推进剂气体或气溶胶。因此，"气溶胶"或"喷射"泡沫被排除在本专利技术的范围之外。同样，需要泡沫生成机械系统(Pulvorex型)的膨化霜剂和/或泡沫制剂类型的现有技术的泡沫也排除在本专利技术之外。最后，本专利技术的目的是根据本专利技术的组合物通过将这种组合物局部施用于皮肤上的美容用途，以及包含这种组合物的用于在皮肤上局部施用的药物。本专利技术的目的还是根据本专利技术的组合物，其用于治疗痤疮。本专利技术将在下面的描述和实施例中并参考本申请的附图进行更详细的描述。图1示出了根据本专利技术的呈泡沫形式的组合物的获得。左侧照片代表混合时刻(T0)，右侧照片代表当酸/碱化学反应完成时获得的泡沫。图2说明了实施例5，并且表示根据本专利技术的泡沫组合物和含有0.01重量％曲法罗汀的霜剂形式的参照样品的穿透-渗透到角质层，表皮和真皮中的比较结果，所述根据本专利技术的泡沫组合物含有0.01重量％的曲法罗汀，由在实施例1中描述的中间组合物A2和B3的混合物(以50/50重量比)组成。图3还说明了实施例5，并且以放大的比例尺显示穿透-渗透到图1的真皮中的比较结果。根据本专利技术的组合物能够仅凭借其组成而产生泡沫形式，并且还可以被定义为用于局部施用的自发泡组合物。因此，本专利技术的第一个目的是一种含有曲法罗汀的组合物，该组合物用于免冲洗局部施用，其以泡沫形式存在，有利地具有半固体稠度，有利地不含任何发泡表面活性剂并且包含与免冲洗局部施用，特别是在皮肤和表皮性组织上的免冲洗局部施用在药学上相容的介质。术语"以泡沫形式存在的组合物"(以下也称为自发泡组合物)是指具有与泡沫相似的充气形式的半固体稠度的组合物。根据本专利技术的自发泡组合物包含可变比例的两种中间组合物或制剂，特别地以下成分：-至少一种中间组合物或制剂A，其包含用于下面定义的气体发生剂的激活剂；-至少一种中间组合物或制剂B，其包含气体发生剂，和-曲法罗汀或其在药学上可接受的盐的一种，其被包含在所述中间制剂A和B中的至少一种中。根据本专利技术，组合物是自发泡的，即通过简单混合中间组合物A和B而发泡。本专利技术的目的还是由所述中间组合物A和B的混合得到的呈泡沫形式的组合物。根据本专利技术，每种中间组合物(或制剂)可以具有1cP-500000cP，有利地500cP-350000cP的粘度(在25℃和大气压下测量)，该粘度使用BrookfieldRVdv-II类型常规方法进行测量：转子6，转速2。根据本专利技术，由气体发生剂产生的气体可以是允许获得泡沫的并在生理上相容的任何气体，例如二氧化碳(CO2)或氧气(O2)。优选地，由气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。根据本专利技术，由于气体浓度可以变化，所以在组合物中气泡的量可以变化并因此产生可以从低充气到强充气的组合物。根据本专利技术，术语"用于气体发生剂的激活剂"是指通过与气体发生剂的化学反应释放气体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.旨在用于免冲洗局部施用的含有曲法罗汀的自发泡组合物，其包含：‑ 至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑ 至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑ 曲法罗汀或其在药学上可接受的盐的一种，其被包含在所述中间组合物A和B的至少一种中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.29 FR 15592021.旨在用于免冲洗局部施用的含有曲法罗汀的自发泡组合物，其包含：-至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，-至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；-曲法罗汀或其在药学上可接受的盐的一种，其被包含在所述中间组合物A和B的至少一种中。2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于曲法罗汀被包含在中间组合物A中。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，特别地不包含选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基聚葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂的表面活性剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于由所述气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾及它们的混合物，优选地，所述气体发生剂为碳酸氢钠。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂以1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％的量存在于中间组合物B中，相对于中间组合物B的重量。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物B具有碱性pH，有利地为7-12的pH。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自酸，部分成盐的多元酸盐，弱酸和其共轭碱的缓冲溶液，以及这些化合物的混合物。9.如前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，乳酸，磷酸和焦磷酸，和这些酸的盐，更优选地，所述激活剂选自：-单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；-磷酸，磷酸钠，焦磷酸二钠，其是单独的或与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液混合。10.根据前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂，其是单独的或与磷酸钠和/或焦磷酸二钠混合。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于气体发生剂的激活剂以0.001重量％至95重量％的量存在于所述中间组合物A中，相对于中间组合物A的总重量。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A具有酸性pH，有利地为1.0-6.0的pH。13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A以溶液，凝胶或乳液的形式存在，优选以凝胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC布热，K纳多富尔卡德，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR