布瓦西坦手性中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗癫痫药布瓦西坦手性中间体及其制备方法，本发明专利技术所述布瓦西坦手性中间体式1所示化合物的制备方法为：以S‑环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物；式6化合物在金属催化剂存在下通过取代反应制备得到式5化合物；式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物；式4化合物经羟基活化试剂作用制备得到式3化合物；式3化合物与硝基甲烷经SN2亲核取代反应制备得到式2化合物；式2化合物在浓硫酸作用上通过Nef反应、环合制备得到布瓦西坦手性中间体式1化合物。本发明专利技术的制备方法可以制备高光学纯度式1化合物，而通过此方法制备高光学纯度式1化合物解决了目前生产布瓦西坦需要柱色谱、手性制备柱等复杂、成本较高的单元操作。

The chiral intermediate of bud and its preparation method

The present invention relates to a chiral intermediate of antiepileptic drug and its preparation method. The preparation method of the 1 compounds shown in the chiral intermediate body of the present invention is to prepare the obtained 6 compound by using the S epoxy chloropropane (type 7 compound) as the starting material and the ethyl metal reagent under the action of Lewis acid. Type 6 compounds were prepared by substitution reaction in the presence of metal catalyst in the presence of 5 compounds; the type 5 compound was prepared by cyanyl alcoholysis 4 compound under acid action; 4 compound was prepared by hydroxyl activation reagent; formula 3 compound and nitromethane were prepared by SN2 nucleophilic substitution of 2 compound; formula 2 The compounds were synthesized by Nef reaction and cyclization on the concentrated sulfuric acid, and the 1 intermediate compound of the chiral intermediate was obtained. The preparation method of the invention can prepare high optical purity 1 compound, and the preparation of high optical purity 1 compound by this method solves the complex and high cost unit operation such as column chromatography, chiral preparation column and so on.

【技术实现步骤摘要】
布瓦西坦手性中间体及其制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的手性中间体及其制备方法。
技术介绍
布瓦西坦（Brivaracetam）是由比利时UCB公司开发的第3代癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A（SV2A）高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性方面明显优于其他抗癫痫药物。2016年2月，美国FDA批准布瓦西坦（Brivaracetam）作为其他药物的添加治疗用药，用于16岁以上癫痫患者的部分性发作。从已经报道的文献来看，布瓦西坦有以下几种合成方法：方法一，文献BenoitM.(J.Med.Chem.2004,47,530~549)报道了通过2（5H）-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-（碘甲基）己酰氯，再与（S）-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到（S）-2-（3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，通过手性制备设备分离得到布瓦西坦（S）-2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺的方法，反应路线如下：方法二，专利WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到（R）-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酸甲酯，然后氨解得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：方法三，专利WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料，通过不对称二羟基反应得到（R）-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到（4R）-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到（4R）-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到（S）-2-丙基环丙-1，1-二甲酸甲酯，水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到（S）-6，6-二甲基-1-丙基-5，7-二噁螺旋2.5辛烷-4，8-二酮，然后与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到（4R）-1-（（S）-1-氨基-1-氧丁-2-基）-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：方法四，专利CN201511028929.6公开了一条以（R）-环氧氯丙烷与丙二酸二酯为原料反应得到内酯中间体二，再与乙基金属试剂反应得到中间体三，而后脱羧得到（R）-4-二氢呋喃-2-酮，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到（R）-3-卤代甲基己酯，其与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：方法一、方法二及方法三均要使用硅胶柱分离纯化，最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化，步骤繁琐，生产成本高，工业可行性差。方法四以（R）-环氧氯丙烷为起始原料经过一系列反应制得了光学纯度较高的中间体（R）-3-卤代甲基己酯，实现了不需要柱色谱分离从而制备布瓦西坦，但在实际应用时，该方法仍有一些局限性，所以迫切需要开发一些新的方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种用于合成布瓦西坦的手性中间体及其制备方法，该方法无需采用柱色谱分离或手性制备色谱分离步骤，原料更易得，通过化学常规反应就可以直接得到高化学纯度和高光学纯度的布瓦西坦手性中间体，更适合于工业生产，降低制备布瓦西坦的成本。本专利技术采用以下技术方案：1、一种布瓦西坦手性中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）以S-环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物，其中，X为氯、溴、碘中的任意一种，（2）式6化合物与氰化物经过取代反应制备得到式5化合物，其中，M为钠、钾的任意一种，（3）式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物，其中，R2为1～6个碳原子的直链或支链烷基，（4）式4化合物在羟基活化试剂作用下制备得到式3化合物，其中，羟基活化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯等;R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，（5）式3化合物与硝基甲烷SN2亲核取代制备得到式2化合物，其中，R2选自包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，（6）式2化合物在浓硫酸作用上经过Nef反应、环合反应制备得到式1化合物，其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。、式1所示布瓦西坦手性中间体，其中，R1为H、1～6个碳原子的直链或支链烷基。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，以下将通过具体实例进行详细阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本专利技术的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术范围内对本专利技术做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本专利技术的范围。实例1（式6化合物（S）-1-氯甲基-1-丁醇的制备）反应瓶中，氩气保护下加入S-环氧氯丙烷350.0g（3.78mol），溴化亚铜5.4g(37.8mmol)，甲叔醚3.5L，降温至内温-78～-80℃，控制内温-78～-80℃滴入5.0mol/L的乙基氯化镁四氢呋喃溶液756mL(3.78mol)，滴毕维持内温-78～-80℃保温反应20～24小时，反应结束后将反应液升温至-30～-35℃，将反应液倒入5.0L水中，用3.0L甲叔醚萃取三次，有机层用1.0L水洗一次，加入无水硫酸钠300g干燥5小时，减压浓缩得到浅黄色液体，将浅黄色液体减压精馏得无色液体394.0g（式6化合物），收率85.0%，ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)ppm:δ4.81(1H,s),δ3.41～3.46(1H,m),δ3.53～3.58(1H,m),δ3.66～3.72(1H,m),δ1.44～1.50(2H,m),δ1.33～1.38(2H,m),δ0.90～0.95(3H,m)；m/z123.59(M+H)+。实例2（式5化合物（S）-3-羟基-己氰的制备）反应瓶中，氩气保护下依次加入式6化合物390g（3.18mol），氯化亚铜25g，氰化钠202g（4.13mol），二甲基亚砜3.0L，然后升温至120～130℃，搅拌反应24小时，减压浓缩，向残留物中加入3.0正庚烷，升温至50～60℃搅拌30分钟，趁热过滤，并用适量正庚烷洗涤滤饼，合并滤液，用1L饱和食盐水洗涤，分液，有机层减压浓缩，将粗品溶于1.2L热的正庚烷中，结晶得到类白色固体(式5化合物)324g,收率90%,ee>99.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)ppm:δ4.81(1H,s),δ3.20～3.25(1H,m),δ2.69～2.73(1H,m),δ2.44～2.30(1H,m),δ1.44～1.50(2H,m),δ1.33～1.38(2H,m),δ0.90～0.95(3H,m)；m/z114.16(M+H)+。实例3（式4-1化合物（S）-3-羟基-己酸甲酯的制备）反应瓶中，氩气保护下加入式5化合物320.0g（2.83mol），无水甲醇3.0L，降温至内温0℃，维持该温度通入干燥氯化氢气体至饱和，控制内温-2～0℃搅拌反应8~10小时，反应结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦手性中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）以S‑环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物，

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦手性中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）以S-环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物，其中，X为氯、溴、碘中的任意一种，（2）式6化合物与氰化物经过取代反应制备得到式5化合物，其中，M为钠、钾的任意一种，（3）式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物，其中，R2为1～6个碳原子的直链或支链烷基，（4）式4化合物在羟基活化试剂作用下制备得到式3化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘念，李倩，张桥，
申请(专利权)人：重庆康施恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50