阿维巴坦钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，该方法将化合物1，在碱性条件下开环得化合物2，将羰基转化得到化合物3，再关环得到化合物4，脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物5，最后与草酸反应得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯草酸盐，化合物6产品。见反应式三：

Preparation method of sodium intermediates of vitamin Ba

The invention provides a preparation method for the key intermediates of avalba sodium, which opens compound 1 under alkaline conditions to obtain compound 2, convert carbonyl group to compound 3, then get compound 4, remove tertiary butyl oxo protection group 5, and finally get (2S) (benzyl) 5 (benzyl) (Benzoxy) with oxalic acid. Amino) piperidine 2, carbonate, oxalate, compound 6. See reactive three:

【技术实现步骤摘要】
阿维巴坦钠中间体的制备方法
本专利技术涉及药物制备，具体涉及抗生素阿维巴坦钠中间体的制备方法，尤其涉及(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐的制备。
技术介绍
阿维巴坦钠，英文名为avibactamsodium，化学名称:({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成复方制剂，于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦(avibactam,NXL-104)为一种新型、非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，与其它的已上市β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效的与酶可逆共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。与各类头孢菌素和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量C类酶(AmpC)的大肠杆菌以及同时含有C类酶(AmpC)和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。CN103649051A中公开了一种阿维巴坦钠关键中间体(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐的制备方法，如反应式一所示：反应式一：该方法中先脱除叔丁氧羰基保护基，再关环，后经过还原得到目标中间体。但是，在关环步骤，使用甲磺酸脱除叔丁氧羰基时，易产生较大杂质，且使用碳酸氢钾溶液进行闭环时，反应时间对闭环产物的含量影响较大，同时，在反应中放热明显，需要频繁升降温以保证产品质量，不利于工业化生产。CN105348173A中公开了一种采用不对称催化氢化技术合成(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯的制备方法，如反应式二所示：反应式二：该方法所用不对称催化氢化的催化剂合成不易，且价格较高，高压氢化过程危险性较高，不利于反应操作，不适合工业化生产。因此，需要改进上述制备方法，提出适用于规模化操作、纯度高、收率稳定的方法。
技术实现思路
本专利技术为克服上述不足之处，研究设计一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化生产的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法。本专利技术所述阿维巴坦钠关键中间体为(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐。本专利技术提供一种阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1，2-二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8-9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品。(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐。制备方法见反应式三：所述步骤(1)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，碱的当量数为1～10当量，优选1～1.5当量。反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～20℃，优选-12～-10℃；反应时间为0.5～20小时，优选1～2小时。所述步骤(2)使用的盐为O-苄基羟胺溴化氢盐，当量为1～10当量，优选1.05～1.1当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为20～90℃，优选70～75℃；反应时间为0.5～20小时，优选1～2小时。所述步骤(3)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、钠氢或碳酸铯，碱的当量为1～20当量，优选1.1～1.5当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～80℃，优选-5～5℃；反应时间为0.5～24小时，优选为1～2小时。所述步骤(4)使用的酸选自硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或盐酸，酸的当量为1～20当量，优选5～6当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-40～50℃，优选-20～-18℃；反应时间为0.5～20小时，优选2～3小时。所述步骤(5)使用的草酸为草酸二水合物，当量为1～20当量，优选1～1.1当量。反应溶剂为乙酸乙酯和甲醇(体积比1：1)的混合溶剂；反应温度为-20～70℃，优选45～50℃。本专利技术方法制得的(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐经检测确认其结构符合。纯度高(见附图1)。本专利技术的有益效果：本专利技术采用先关环后脱除Boc保护基的操作步骤，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。相比文献报道的方法，本方法没有增加额外步骤，且风险性更小，生产成本降低，适于工业化生产，有较大的应用价值。附图说明图1：化合物6纯度HPLC谱图(实施例5)横坐标为保留时间(分钟)，纵坐标为吸光度。具体实施方式实施例1：(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯(化合物2)的制备将三甲基碘化亚砜(Me3SOI，98.4g)、叔丁醇钾(KOtBu，48.0g)和四氢呋喃(THF，400ml)加到3L的夹套瓶中，氮气保护，调整温度至内温23～25℃，搅拌20分钟。加入二甲基亚砜(DMSO，500ml)，在23～25℃继续搅拌45分钟。降温至内温-14～-12℃，分批加入化合物1(100.0g)，控制温度-14～-12℃，搅拌反应1.5小时。滴加饱和氯化铵溶液(500g)进行淬灭，加入水(300ml)、乙酸乙酯(1000ml)，升温至内温20～25℃，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(500ml*2)萃取，合并的有机相以饱和食盐水(800ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至600ml，得到化合物2的溶液(660g)，低温冷藏(0-5℃)。实施例2：(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯(化合物3)的制备将实施例1中化合物2溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)(S)‑1‑叔丁基‑2‑乙基‑5‑氧代吡咯烷‑1，2‑二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)‑乙基‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑6‑(二甲基亚硫酰基)‑5‑氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)‑乙基‑5‑((苄氧基)‑亚氨基)‑6‑溴‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)‑1‑叔丁基‑2‑乙基‑5‑((苄氧基)亚胺基)‑哌啶‑1，2‑二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8‑9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品；制备方法见反应式三：...

【技术特征摘要】
1.阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1，2-二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8-9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品；制备方法见反应式三：2.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，碱的当量数为1～10当量；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～20℃；反应时间为0.5～20小时。3.根据权利要求2所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)使...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，程吉，陈晓冬，李春丽，米伟，
申请(专利权)人：上海星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31