一种制备2-（亚环己烯基）丙二酸衍生物的方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种制备2‑(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法及其应用。该方法以烯烃和2‑取代丙二酸衍生物为原料，二者在催化剂存在下发生环合反应得到2‑(亚环己烯基)丙二酸衍生物。该方法与现有技术相比采用的策略完全不同。不仅如此，该方法还具有以下特殊优点：(1)能非常高效的合成2‑(2,6‑二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物；(2)反应收率高，条件温和，三废少，有利于工业化生产。更重要的是，本发明专利技术开拓了2‑(亚环己烯基)丙二酸衍生物在有机合成上的应用，特别是在2‑芳基丙二酸衍生物和相应药物如除草剂唑啉草酯的合成上的应用。

Method for preparing 2- (subcyclohexene) malonic acid derivative and its application

The invention provides a method for preparing 2 - (subcyclohexenyl) malonic acid derivatives and the application thereof. The method uses olefin and 2 substituted malonic acid derivatives as the raw material, and the two in the presence of the catalyst has a cyclization reaction of 2 cyclohexenyl malonic acid derivatives. Compared with the existing technology, the strategy adopted is completely different. In addition, the method also has the following special advantages: (1) a highly efficient synthesis of 2 derivatives (2,6 two substituted cyclohexenyl) malonic acid derivatives; (2) high yield, mild conditions and less waste, which is beneficial to industrial production. More importantly, the invention has opened up the application of 2 derivatives (subcyclohexenyl) malonic acid derivatives in organic synthesis, especially in the synthesis of 2 derivatives of aryl malonic acid and the corresponding drugs, such as the herbicide azolinyl ester.

【技术实现步骤摘要】
一种制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法及其应用
本专利技术属于有机合成领域，具体的涉及一种制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的新方法及其应用。
技术介绍
2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物是一类具有多功能团的有机化合物。目前制备这类化合物的方法有两种(J.Mol.Cata.A.Chem.2003,195(1-2),263；Organometallics1989,8(10),2474)。第一种制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法以环己烯酮衍生物为原料(J.Mol.Cata.A.Chem.2003,195(1-2),263)。环己烯酮衍生物与丙二酸衍生物经过Knoevenagel缩合反应得到2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物。该方法需要活性高的环己烯酮。对于活性低6-位取代的环己烯酮原料，由于空间位阻大，其Knoevenagel缩合反应产率极低(3％)。可想而知，如果用该方法使用空间位阻更大的2,6-二取代环己烯酮原料来制备2-(2,6-二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物将是一个极大的挑战。第二种制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法以环己二烯钴络合物为原料(Organometallics1989,8(10),2474)。环己烯钴络合物在强碱LDA作用下与丙二酸二甲酯在-78℃下反应得2-(亚环己烯基)丙二酸二甲酯。该反应能以中等的收率的得到目标产物，但是需要使用大量金属试剂和超低温操作，导致该方法成本高，污染大，不适合工业化生产。由于有效合成这类具有多功能团的2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物方法的缺乏，这类化合物在有机合成特别是药物合成中的应用受到极大的限制。本专利技术的第一个目的是提供一种高效合成2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法，特别是空间位阻大的2-(2,6-二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物的合成。本专利技术的第二个目的是开拓2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的应用，特别是空间位阻大的2-(2,6-二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物在有机合成中的应用。本专利技术技术人员通过不断思考和探索，成功地开发了一条制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物，特别是2-(2,6-二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法。同时本专利技术技术人员进一步深入研究，将这新方法和中间体成功地应用在2-芳基丙二酸衍生物和相应药物如除草剂唑啉草酯的合成上。
技术实现思路
本专利技术第一目的所提供的一种合成2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的新方法，是以烯烃(1)为原料。化合物(1)在催化剂A作用下与化合物(2)发生环合反应经中间体(3)得到2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物(4)，具体反应如下所示：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；X1和X2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。本专利技术技术人员同时也发现化合物(1)与化合物(2)在催化剂A存在下发生环合反应，可以不分离中间体(3)，更直接地“一锅法”反应得到2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物(4)，用反应式表示如下：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；X1和X2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。化合物(1)与化合物(2)的摩尔比为0.8-2.0：1，优选为1.0-1.5：1。所述的环合反应的催化剂A为有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、TsOH，有机碱包括但不限于Et3N、DABCO、TBU、吡咯烷、哌啶，无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、甲醇钠、钠氢以及它们中一种或多种的混合物。优选为Et3N、DABCO。所述的催化剂A与化合物(2)的摩尔比为0.005-2.4：1，优选为0.1-1.0：1。所述的环合反应的溶剂为水或有机溶剂以及它们的混合物，所述的有机溶剂为芳烃如苯、甲苯、氯苯，醇类如甲醇、乙醇，醚类如乙醚、四氢呋喃，腈类如乙腈，酯类如乙酸乙酯，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺，砜/亚砜类如二甲基亚砜。反应溶剂优选为甲苯。所述的环合反应也可以在无溶剂的条件下进行。所述的环合反应的温度为0-150℃，优选为80-130℃。本专利技术第二目的是提供一种从2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物制备2-芳基丙二酸衍生物的方法。化合物(4)在催化剂B的作用下发生芳构化反应得2-芳基丙二酸衍生物5，用反应式表示如下：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；X1和X2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。所述的催化剂B为金属催化剂，优选为Pd/C；芳构化反应温度为100-400℃，优选为180-220℃；芳构化反应无溶剂或者以沸点高于150℃的醇、醚、酯、酰胺、芳烃为溶剂。本专利技术提供了一种新的制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法及其应用。该方法与现有技术相比采取完全不同的合成策略：现有技术均采用环己烷骨架的原料制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物，本专利技术则以非环己烷骨架的原料制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物。不仅如此，该方法还具有以下特殊优点：(1)能非常高效地合成空间位阻大的目标产物，如2-(2,6-二取代亚环己烯基)丙二酸衍生物；(2)反应收率高，条件温和，三废少，有利于工业化生产。更重要的是，本专利技术开拓了2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物在有机合成上的应用，特别是在2-芳基丙二酸衍生物和相应药物如除草剂唑啉草酯的合成上的应用。具体实施方式下面的实施例进一步举例说明了本专利技术的一些特征，但本专利技术所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。原料烯烃1可以方便地商业购买或者由醛和酮经过本领域内公知的方法制备(例如J.Am.Chem.Soc.136(28),2014,9918-9921；Tetrahedron,70(13),2014,2257-2263)；原料2可以方便地由酮和丙二酸衍生物经过本领域内公知的方法制备(例如Eur.J.Med.Chem.85,2014,450-457；WO2011098398)。2-(4-亚庚基)丙二腈的制备将4-庚酮65.0g(0.569mol)，丙二腈39.4g(0.569mol)，乙酸铵6.6g(0.086mol)，乙酸10.3g(0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备2‑(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法，其特征在于，化合物(1)与化合物(2)在催化剂A存在下发生环合反应经过中间体(3)制备化合物(4)；或者化合物(1)与化合物(2)在催化剂A存在下发生环合反应直接制备化合物(4)，用方程式表示如下：

【技术特征摘要】
2016.12.30 CN PCT/CN2016/1136711.一种制备2-(亚环己烯基)丙二酸衍生物的方法，其特征在于，化合物(1)与化合物(2)在催化剂A存在下发生环合反应经过中间体(3)制备化合物(4)；或者化合物(1)与化合物(2)在催化剂A存在下发生环合反应直接制备化合物(4)，用方程式表示如下：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；X1和X2彼此独立地为氰基、-COR6，所述的R6为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基氧基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、(C1-C10烷基)(C6-C12芳基)氨基、二(C6-C12芳基)氨基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(1)与化合物(2)的摩尔比为0.8-2.0:1；所述的环合反应所用的催化剂A为有机酸、有机碱、无机碱以及它们中一种或多种的混合物；催化剂A与化合物(2)的摩尔比为0.005-2.4:1；环合反应温度为0-150℃；环合反应在无溶剂或者以水、有机溶剂或它们的混合物为溶剂下进行。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(1)与化合物(2)的摩尔比优选为1.0-1.5：1；所述的环合反应所用的催化剂A优选为Et3N、DABCO，催化剂A与化合物(2)的摩尔比优选为0.1-1.0：1；环合反应温度优选为80-130℃；环合反应溶剂优选为甲苯。4.式(3)或(4)所示的化合物或它们的混合物，其中R4为C1-C10烷基、C6-C12芳基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳基；R1、R2、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙殷卫，王忠元，张盼，陈邦池，
申请(专利权)人：泸州东方农化有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51