一种含有头孢泊肟酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过在组合物中加入葡甲胺作为凝胶抑制剂，有效抑制其固体制剂在水性溶液中胶凝的现象，有效提高了固体制剂的溶出性能，进而提高了生物利用度。通过在其中增加矫味剂谷氨酸钠，与葡甲胺协同作用解决了颗粒制剂的苦味问题。通过干法制粒工艺，避免了水分，高温等不良因素的引入，配合制剂处方，解决了原料药分子中酯键，酰胺键，内酰胺键及伯胺基的水解或氧化降解问题。试验证明，效果良好。

A drug composition containing cefpooxime ester

The invention discloses a drug composition containing cefpoxime ester. By adding meglumine as a gel inhibitor in the composition, it effectively inhibits the gelation of the solid preparation in the aqueous solution, effectively improves the dissolution performance of the solid preparation, and thus improves the bioavailability. By adding sodium glutamate, the synergistic effect of meglumine was used to solve the bitterness problem of granule preparations. The problem of hydrolysis or oxidative degradation of ester bonds, amide bonds, amide bonds, lactam bonds and primary amine groups in the molecular drug molecules is solved by the dry granulation process, which avoids the introduction of adverse factors such as water and high temperature. The test proved that the effect is good.

【技术实现步骤摘要】
一种含有头孢泊肟酯的药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有头孢泊肟酯的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
抗微生物感染药物是当今全球医药市场中销售额居第二位的一大类药物，β-内酰胺类抗生素是临床使用量最大、应用最广、品种最多、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位，占全球抗生素总销售的58.7％。其中头孢菌素系列产品约占70％，可见，在药品市场中，头孢菌素在β－内酰胺类抗生素乃至抗感染药物中都居重要地位。在各种头孢菌素中，口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠，深受医务人员和病患者的欢迎。1990年世界头孢菌素产量2000吨，其中口服头孢菌素就达1600吨，占80％。20世纪80年代以前的口服头孢菌素只适用于轻度感染的治疗，第三代口服头孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不仅可以治疗上述感染，而且还可以治疗免疫能力低下的严重感染患者。头孢泊肟酯(cefpodoximeProxetil，CPDX-PR)系第3代口服头孢菌素，其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基，3位连有甲氧甲基，4位羧酸上有Proxetil基。CPDX-PR为头孢泊肟(cefpodoxime，CPDX)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成CPDX而发挥抗菌活性。CPDX通过与特异性青霉素结合蛋白1A，1B，2和3的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。CPDX有广谱而强大的抗菌作用，对多数革兰阳性菌、阴性菌均有抑制及杀死作用，并对多种β内酰胺酶具有高度稳定性。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。头孢泊肟酯系头孢泊肟的前药，其本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性酯酶水解为头孢泊肟，头孢泊肟可抑制细菌细胞壁系统的膜界转肽酶，使形成交叉联结的转肽作用不能进行，细菌细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，使细菌肿胀，变形、破裂而死亡，即通过抑制微生物细胞壁的生物合成而实现杀菌作用。头孢泊肟酯的抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，临床上主要用于治疗尿道感染、淋病、皮肤感染以及上呼吸道和下呼吸道感染。并且，由于头孢泊肟酯对β-内酰胺酶高度稳定，因此对青霉素和头孢菌素类耐药的许多产β-内酰胺酶的微生物对本品仍敏感。头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)，是日本第一三共公司开发的第三代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市。头孢泊肟酯的化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C21H27N5O9S2，分子量：557.59，结构式如下：头孢泊肟酯为白色或淡黄色粉末，无臭或微有特殊气味。在乙腈或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中易溶，在水中几乎不溶，遇水不稳定且呈凝胶状，严重影响药物的溶解速度。按照生物药剂学分类系统，属于BCS分类Ⅳ类。头孢泊肟酯的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供口服用药的头孢菌素化合物的形式应可提供高生物利用度，以使该抗生素进入血液的吸收达到最大化，而保留在肠胃道中的抗生素的量达到最小化。头孢泊肟酯遇水变粘呈凝胶状，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。同时头孢泊肟酯分子中还存在伯胺基，会由于美拉德反应被氧化；分子中存在酯键、酰胺键和内酰胺键，对湿热不稳定，易分解形成降解杂质。最后，头孢泊肟酯原料药味苦，作为直接口服的制剂，患者顺应性较差。目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。因此头孢泊肟酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾伯胺基，酯键，酰胺键和内酰胺键稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化生产的头孢泊肟酯药物组合物。
技术实现思路
如上所述，头孢泊肟酯遇水变粘呈凝胶状，从而导致头孢泊肟酯的溶解性很低且制剂口服后难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢泊肟酯具有苦味，该味道持久且不能通过简单加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境中不稳定，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环。专利技术人经过深入研究设计得到了一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，以由主药头孢泊肟酯，凝胶抑制剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂，崩解剂，过筛，备用；3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，助流剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体；所述含有头孢泊肟酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为葡甲胺，用量为4％-8％。所述填充剂为甘露醇。所述助流剂为胶态二氧化硅。所述润滑剂为硬脂酸镁。所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有头孢泊肟酯的药物组合物，制备工艺如下：1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物。前述含有头孢泊肟酯的药物组合物，通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。装入适当型号的胶囊壳中，制备成硬胶囊剂。进一步加入适量的谷氨酸钠作为矫味剂，制备成颗粒剂。通过如下实验进一步说明本专利技术专利申请：专利技术人在对头孢泊肟酯原料药的研究过程中，偶然发现葡甲胺的水溶液，对于头孢泊肟酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体葡甲胺和头孢泊肟酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的葡甲胺具有抑制头孢泊肟酯遇水形成凝胶的作用。又由于头孢泊肟酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上避免了制剂中原料药的水解，对于头孢泊肟酯的苦味问题，片剂通过包衣解决，胶囊通过胶囊壳解决，对于颗粒，则考虑加入谷氨酸钠作为矫味剂，专利技术人惊讶的发现，谷氨酸钠与葡甲胺的联合应用，有效掩盖了头孢泊肟酯颗粒剂的苦味，试验本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

【技术特征摘要】
1.一种含有头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：原辅料用量头孢泊肟酯，以头孢泊肟计50mg-200mg甘露醇29.4mg-117.6mg葡甲胺5.5mg-22.0mg低取代羟丙纤维素6.6mg-26.4mg胶态二氧化硅2.2mg-8.8mg硬脂酸镁1.1mg-4.4mg通过如下步骤进一步制备成药物组合物：1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头孢泊肟酯颗粒；4)取载药头孢泊肟酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂葡甲胺，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有头孢泊肟酯的药物组合物。2.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：3.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：4.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：5.如权利2-4所述任一头孢泊肟酯的药物组合物，通过如下步骤制备成薄膜包衣片剂：1)取头孢泊肟酯原料药粉碎，过200目筛，备用；2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；3)取处方量头孢泊肟酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12