一种医药中间体二芳基乙烯化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(I)化合物的合成方法，

Synthesis method of a pharmaceutical intermediate two aryl ethylene compound

The invention relates to a method for the synthesis of a lower compound (I).

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体二芳基乙烯化合物的合成方法
本专利技术涉及一种不饱和烯烃化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体二芳基乙烯化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
技术介绍
二芳基乙烯类化合物是一类重要的有机合成结构单元，通常作为基本的有机构建单元和活性基团。而且，现已发现芳基乙烯类化合物具有多种药物活性和生理活性，从而在药物开发和研究中具有广阔的应用前景。例如，作为一类重要的二芳基乙烯类化合物，二苯基乙烯结构单元存在于多种植物中，并通常以苷元或苷的形式而存在，且常形成反式-3,4,5-三羟基二苯乙烯(白藜芦醇)的骨架及其衍生物。目前已经证明，二苯乙烯类化合物具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、降血压等多种生物学功能，近些年来引起了国内外学者的高度重视。也正是由于二苯乙烯类化合物的如此重要应用前景，人们对其及其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：XuCheng等人(Ligand-FreeC-CCouplingReactionsPromotedbyHexagonalBoronNitride-SupportedPalladium(II)CatalystinWater，Adv.Synth.Catal.，359,454-466，2017)公开了一种氰基二苯乙烯类化合物的合成方法，其是以苯乙烯和邻碘苯腈为原料，在六方氮化硼/水杨醛负载乙酸钯催化和存在碳酸钾下，于水中进行反应而得到，反应式如下：但该方法的催化剂制备非常繁琐复杂，难以大规模应用。MateosCarlos等人(GreenandscalableprocedureforextremelyfastligandlessSuzuki-Miyauracross-couplingreactionsinaqueousIPAusingsolidsupportedPdincontinuousflow，TetrahedronLetters,55(27),3701-3705；2014)公开了如下反应方法：该反应需要在异丙醇水溶液中进行，且需要固体负载Pd催化剂。Rivero,MartaRodriguez等人(Copper-CatalyzedVinylationofHydrazides.ARegioselectiveEntrytoHighlySubstitutedPyrroles，OrganicLetters,9(6),973-976，2007)公开了如下反应式的苯乙烯类化合物的合成方法：该反应是以CuI和二(三苯基膦)氯化钯为催化剂，且在Bu3SnH存在下进行的。如上所述，现有技术中公开了多种苯乙烯类化合物及其合成方法。但对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这可以拓展该类化合物的合成来源，丰富其获得途径，这在医药中间体
具有重要的意义，更是本专利技术得以完成的动力所在。
技术实现思路
为了寻求苯乙烯类化合物的新型合成方法，本专利技术人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(I)化合物的合成方法，所述合成方法为：下式(II)化合物和下式(III)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(I)化合物，其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。在本专利技术的所述合成方法中，所述“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述“卤代C1-C6烷基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述“卤代C1-C6烷氧基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述钯催化剂为氯化钯、乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。在本专利技术的所述合成方法中，所述阳离子铵化合物为四正丁基溴化铵、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐或1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为四正丁基溴化铵。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、碳酸钾、三异丙醇胺、NaOH、碳酸铯或二甲氨基吡啶(DMPA)中的任意一种，最优选为碳酸钠。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定在本专利技术的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(II)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01，例如可为1:0.004、1:0.006、1:0.008或1:0.01。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(II)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5，例如可为1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为15-30小时，例如可为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。如上所述，本专利技术提供了一种所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式(I)化合物的合成方法，

【技术特征摘要】
1.一种下式(I)化合物的合成方法，所述合成方法为：下式(II)化合物和下式(III)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(I)化合物，其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂为氯化钯、乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述阳离子铵化合物为四正丁基溴化铵、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐或1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为四正丁基溴化铵。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志翊，潘陈为，陈婵，翁杰，王贤亲，许彤，吴和，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，温州医科大学附属育英儿童医院，温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33