孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯合成方法技术

本发明专利技术公开了药物中间体1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2‑羟基‑4，9(11)‑孕甾二烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应；升高溶液温度，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应,调节pH，静置,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯。

Synthetic method of pregnant three ene -16 alpha methyl -17 alpha, 21- glycol -3,20- two ketone -21- acetate

The invention discloses a method for the synthesis of the drug intermediate 1,4,9 (11), 16 alpha methylation, 17 alpha, and 21 glycol 3,20 two ketone 21 acetates, including the following steps: adding 2 hydroxyl groups in the reaction container, 4, 9 (11) gestopenadiene, 16 Nitrile solution, increase the temperature of the solution, add two potassium sulfate, oxalic acid solution, reaction, increase the temperature of the solution, add chloro gold acid powder, sodium sulfate solution, continue to react, adjust pH, wash with Sodium Chloride Solution many times, wash the ethylbenzene solution many times, recrystallization in glycol two methyl ether solution, dehydrating agent dehydrating, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent, dehydrating agent The finished products are 1,4,9 (11), sterol three ene 16, alpha methyl methyl 17 17, 21, diol, 3,20, two, ketone, 21, acetic ester.

【技术实现步骤摘要】
孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法。
技术介绍
1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯主要用于激素类药物中间体，用于合成地塞米松醋酸酯，地塞米松醋酸酯属肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，可用于抗皮肤粘膜各种炎症和过敏反应；眼膏可用于治疗各种眼炎。现有合成方法大多采用脱脂物、醋酸丁酯、二氧化硒、甲醇等原料作为反应物，反应温度在110℃以上，维持时间在14小时以上。但是，这种合成方法采用的原料二氧化硒属于剧毒物质，与三氧化二砷的毒性相似，急性中毒时，上呼吸道和眼黏膜出现刺激症状，有干咳、鼻炎、鼻内剧烈灼痛等症，还可引起全身虚弱、头痛、眩晕、恶心、呕吐、呼出的气和皮肤有大蒜昧、意识丧失、虚脱。慢性中毒会出现牙釉质改变、皮肤黄染、慢性关节炎、皮疹、指甲病变、贫血、胃肠疾患、神经失调甚至痴呆等。皮肤或黏膜二氧化硒与接触发生剧痛、麻木，或引起烧伤。而且这种合成方法所需的反应温度需要维持在110℃以上，维持时间长达14小时，这将导致对反应设备耐热要求较高，设备维护和制造成本增加，而且维持高温条件所需的能耗较高，不利于降低反应成本，因此，上述合成方法还存在许多不足之处，有必要提出一种新的合成方法。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度至50-57℃，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应40-60min；B:升高溶液温度至60-66℃，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应2-3h,调节pH至6-6.5，静置30-50min,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。优选的，丙腈溶液质量分数为30-37％。优选的，草酸溶液质量分数为20-26％。优选的，硫酸钠溶液质量分数为15-22％。优选的，氯化钠溶液质量分数为10-15％。优选的，乙苯溶液质量分数为70-76％。优选的，乙二醇二甲醚溶液质量分数为85-92％。整个合成过程可用如下总反应式表示：相比于
技术介绍
公开的合成方法，本专利技术提供的药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，不需要采用属于剧毒物质的二氧化硒做原料，避免了合成操作人员中毒的风险，合成过程危险系数降低，而且反应所需温度降低，不再需要维持在110℃以上，维持时间也减少，不再长达14小时，这些都有利于反应能耗的降低，有利于减少反应成本，降低了对设备耐高温性能的要求，从而有利于工程成本的减少，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本专利技术提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。具体实施方式实施例1：药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为30％的丙腈溶液，升高溶液温度至50℃，加入3mol过二硫酸钾，1.2L质量分数为20％的草酸溶液，反应40min；B:升高溶液温度至60℃，加入3mol氯金酸粉末，800ml质量分数为15％的硫酸钠溶液，继续反应2h,调节pH至6，静置30min,用质量分数为10％的氯化钠溶液洗涤3次，质量分数为70％的乙苯溶液洗涤2次，在质量分数为85％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1173.981g，收率98.2％。实施例2：药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为33.5％的丙腈溶液，升高溶液温度至53.5℃，加入3.5mol过二硫酸钾，1.2L质量分数为23％的草酸溶液，反应50min；B:升高溶液温度至63℃，加入3.5mol氯金酸粉末，800ml质量分数为18.5％的硫酸钠溶液，继续反应2.5h,调节pH至6.25，静置40min,用质量分数为12.5％的氯化钠溶液洗涤4次，质量分数为73％的乙苯溶液洗涤3次，在质量分数为88.5％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1177.568g，收率98.5％。实施例3：药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为37％的丙腈溶液，升高溶液温度至57℃，加入4mol过二硫酸钾，1.2L质量分数为26％的草酸溶液，反应60min；B:升高溶液温度至66℃，加入4mol氯金酸粉末，800ml质量分数为22％的硫酸钠溶液，继续反应3h,调节pH至6.5，静置50min,用质量分数为15％的氯化钠溶液洗涤5次，质量分数为76％的乙苯溶液洗涤4次，在质量分数为92％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1178.763g，收率98.6％。以上实施例所述，仅为本专利技术较佳的具体实施方式，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，根据本专利技术的技术方案及其专利技术构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物中间体1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A:在反应容器中加入2‑羟基‑4，9(11)‑孕甾二烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度至50‑57℃，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应40‑60min；B:升高溶液温度至60‑66℃，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应2‑3h,调节pH至6‑6.5，静置30‑50min,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯。

【技术特征摘要】
1.药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A:在反应容器中加入2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度至50-57℃，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应40-60min；B:升高溶液温度至60-66℃，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应2-3h,调节pH至6-6.5，静置30-50min,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。2.根据权利要求1所述药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述的丙腈溶液质量分数为30-37％。3.根据权利要求1所述药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述的草酸溶液质量分数为20-26％。4.根据权利要求1所述药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，其特征在于，所述的硫酸钠溶液质量分数为15-22％。5.根据权利要求1所述药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖如佴，
申请(专利权)人：成都卡迪夫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51