一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及用途，该药物组合物的特征在于可通过调控尼拉帕尼的释药行为，控制尼拉帕尼的体内吸收速率和吸收时间，调控尼拉帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥尼拉帕尼对体内PARP酶的抑制活性，进而高效低毒的发挥尼拉帕尼的抗肿瘤疗效。本发明专利技术的目的在于通过缓控释制剂手段，实现对尼拉帕尼体内血药浓度和药效水平发挥的控制，提高药物治疗效果同时，降低药物毒副作用；该发明专利技术为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，抗肿瘤效果得到改善，作用时长，顺应性良好、毒副作用小。

A Nila Pani controlled release drug composition and its use

The invention discloses a Nila Pani controlled release drug composition and its use, which is characterized by controlling the absorption rate and absorption time of Nila Pani by regulating the drug release behavior of Nila Pani, regulating the blood concentration level of Nila Pani in the body and the fluctuation range of the concentration of the blood drug concentration in order to effectively hold the drug. For a long time to play Nila Pani's inhibitory activity on PARP enzyme in vivo, and then play the anti tumor effect of Nila Pani with high efficiency and low toxicity. The aim of the invention is to control the blood drug concentration and efficacy level of Nila Pani in vivo by means of slow controlled release preparation, improve the effect of drug treatment and reduce the side effects of the drug. The invention provides a highly effective and durable PARP enzyme activity inhibitor compound for the patients, and the anti tumor effect is improved. The action time is good, the compliance is good, the toxic side effect is small.

【技术实现步骤摘要】
一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途
本专利技术涉及生物制药领域，具体涉及一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其在用于制备DNA修复缺陷类型肿瘤的PARP酶抑制剂的药物中的用途，根据本专利技术的组合物具有可控的释放行为、体内血药浓度和PARP酶抑制活性。
技术介绍
尼拉帕尼(Niraparib)，化学名称为：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺，分子式为C19H20N4O，分子量为320.39，具有下述化学结构：尼拉帕尼是一种由美国生物制药公司Tesaro研发的PARP酶抑制剂，2016年6月底，Tesaro爆出重大新药研究消息，抗癌新药尼拉帕尼的三期临床实验结果好得出乎意料，这也导致该公司市值一天之内翻了一番。每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤，DNA损伤有两种，单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂，BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。而在肿瘤细胞中，PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制，细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚，持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤，由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤，这将导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，最终靶向杀死肿瘤细胞。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而尼拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，尼拉帕尼的这种作用模式使之对两种以上的组合类型肿瘤具有治疗潜力；另外，由于尼拉帕尼对损伤DNA修复通路的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。据Tesaro公布的来自晚期卵巢癌的研究数据显示，针对有BRCA基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服尼拉帕尼一次，中位“无进展生存时间”是21个月，而安慰剂对照组是5.5个月。2016年9月12日，Tesaro公司宣布，FDA授予尼拉帕尼(口服PARP抑制剂)治疗复发性铂敏感型卵巢、输卵管或腹膜癌的快速通道资格。Tesaro已启动尼拉帕尼的滚动新药申请工作，预计2016年第4季度可完成全部的新药申请(NDA)工作，Tesaro计划2016年第4季度向EMA提交尼拉帕尼的上市申请(MAA)。目前，Tesaro公司进行新药申请的剂型为盐酸尼拉帕尼的速释胶囊制剂，多个临床研究结果显示，盐酸尼拉帕尼吸收较快，口服生物利用度可达65％，血药浓度达峰时间为3-4小时，血浆半衰期长达30多小时，其血浆暴露量不受食物影响，其暴露量与最大血药浓度随剂量增加而成倍增加。目前临床II/III期给药剂量为300mg/每次/天，第12-14天可达稳态血药浓度，其波峰和波谷值分别为4.4uM和3.0uM左右。然而，目前在研的普通口服速释胶囊仍存在一定的局限性，如：1)胶囊中大部分药物于胃肠道短时间内快速吸收，导致血药浓度突高，产生较多的毒副作用；2)较高的稳态血药浓度波峰值，限制了PARP酶高效抑制所需血药浓度的进一步提升，限制了尼拉帕尼更高药效的发挥；3)较低的胶囊载药量和较大的药物口服剂量，也导致患者顺应性差，同时药品的包装、贮存和运输的代价较高。为进一步提高尼拉帕尼的临床肿瘤治疗疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可防止血药浓度突高，并精确调控尼拉帕尼血药浓度波动范围的优良制剂，本专利技术的目的就是开发一种尼拉帕尼药物组合物，通过控制其释放行为，精确调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，防止血药浓度突高，调控尼拉帕尼的体内血药浓度水平及其波动范围，提高并维持体内PARP酶抑制所需的血药浓度，进一步提高尼拉帕尼的抗肿瘤疗效的同时，减少用药后的不良反应。本专利技术的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。经专利检索，目前尚无与尼拉帕尼有关的制剂专利，更无关于尼拉帕尼口服缓控释制剂的相关研究，为进一步提高尼拉帕尼的临床疗效，精确控制其体内血药浓度和酶抑制水平，减少肿瘤患者用药后的不良反应，改善患者服药的顺应性，降低贮存和生产成本，本专利技术公开了一种体内释放行为可控的尼拉帕尼药物组合物。
技术实现思路
速释胶囊的大剂量给药形式，往往导致口服后的药物产生较高稳态血药波动，波峰值过高除了导致众多副作用的产生，更会限制药效发挥所需的血药浓度水平的进一步提升。本专利技术则是根据尼拉帕尼的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，针对其目前的制剂所存在的缺陷，提供了一种体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可调控的尼拉帕尼药物组合物，以进一步提高尼拉帕尼的临床疗效，减少肿瘤患者用药后的不良反应，并增加患者服药的顺应性。本专利技术涉及具有改进尼拉帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的新型药物的组合和他们作为唯一制剂或与其他疗法联合治疗癌症的用途。本专利技术提供的尼拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内尼拉帕尼的释放量小于尼拉帕尼总量的30％，优选10％-25％；6-8小时释放的尼拉帕尼量为尼拉帕尼总量的40-85％，优选50％-70％；12-16小时释放尼拉帕尼的量大于尼拉帕尼总量的80％，优选>90％。本专利技术所涉及的尼拉帕尼药物组合物，在体外的释放度检测结果具有如下特征:表1时间(h)释放度(％)1<30210-50422-60640-75845-8512>7016>90％本专利技术提供的尼拉帕尼药物组合物，通过对释放行为和释放量的控制，可调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物中的10-50％的尼拉帕尼于1-6小时内吸收，组合物成分中90％的尼拉帕尼于12-16小时内吸收。可控的吸收行为进而控制体内尼拉帕尼血药浓度水平及其波动范围，维持体内较小血药浓度波动的长期稳态。有效稳态血药浓度波谷值0.5uM<Cmin,ss<4uM，甚至1uM<Cmin,ss<3uM；稳态血药浓度波峰值为0.8uM<Cmax,ss<6uM，甚至2uM<Cmax,ss<5uM，甚至波峰/波谷值<1.5。与在研的速释胶囊相比，本专利技术所提供的药物组合物相同剂量下的尼拉帕尼所获取的最大血药浓度值(Cmax)降低至少10％-50％，血药浓度达峰时间(Tmax)延长至少150％(甚至200％-600％)。通过对血药浓度、达峰时间以及药时曲线下面积的控制，实现对尼拉帕尼稳态血药浓度水平，游离血药浓度波动范围，PARP酶抑制，体内安全性和给药频次的调控。本专利技术提供的尼拉帕尼组合物包含溶出改善形式的尼拉帕尼与药物释放速率调节用基质聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尼拉帕尼缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的尼拉帕尼和释放速率调节用基质聚合物；优选地，所述的溶出改善形式的尼拉帕尼包括：尼拉帕尼游离碱的相应盐形式的化合物，例如包括盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐和右旋樟脑酸盐；尼拉帕尼游离碱的共研磨混合物；尼拉帕尼游离碱纳米晶和尼拉帕尼游离碱固体分散体；优选尼拉帕尼盐酸盐或尼拉帕尼游离碱固体分散体；优选地，所述释放速率调节用基质聚合物可以是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，例如可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。

【技术特征摘要】
1.一种尼拉帕尼缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的尼拉帕尼和释放速率调节用基质聚合物；优选地，所述的溶出改善形式的尼拉帕尼包括：尼拉帕尼游离碱的相应盐形式的化合物，例如包括盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐和右旋樟脑酸盐；尼拉帕尼游离碱的共研磨混合物；尼拉帕尼游离碱纳米晶和尼拉帕尼游离碱固体分散体；优选尼拉帕尼盐酸盐或尼拉帕尼游离碱固体分散体；优选地，所述释放速率调节用基质聚合物可以是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，例如可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，所述尼拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内尼拉帕尼的释放量小于尼拉帕尼总量的30％，甚至10％-25％；6-8小时释放的尼拉帕尼量为尼拉帕尼总量的40-85％，甚至50％-70％；12-16小时释放尼拉帕尼的量大于尼拉帕尼总量的80％，甚至>90％；或者，所述尼拉帕尼药物组合物调控尼拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物中的10-50％的尼拉帕尼于1-6小时内吸收，组合物成分中90％的尼拉帕尼于12-16小时内吸收，进而控制体内尼拉帕尼血药浓度水平及其波动范围，维持体内较小血药浓度波动的长期稳态，有效稳态血药浓度波谷值0.5uM<Cmin,ss<4uM，甚至1uM<Cmin,ss<3uM；稳态血药浓度波峰值为0.8uM<Cmax,ss<6uM，甚至2uM<Cmax,ss<5uM，甚至波峰/波谷值<1.5。3.根据权利要求1或2所述的尼拉帕尼缓控释药物组合物，其中，所述尼拉帕尼共研磨混合物由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-60wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40％-95wt％，优选40％-80wt％，其他添加物的重量百分比为0％-15wt％，优选0.2％-10wt％；所述尼拉帕尼纳米晶由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和任选的其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到；所述尼拉帕尼纳米晶中，基于尼拉帕尼纳米晶的总重，尼拉帕尼的重量百分比为10％-99wt％，优选20％-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75wt％，优选1-65wt％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％；所述纳米晶的粒径优选为50-1000nm；所述固体分散体由活性药物尼拉帕尼、增溶用基质聚合物和任选的其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，基于固体分散体的总重，尼拉帕尼的重量百分比为5％-50wt％，优选20％-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州苏融生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32