合成胆汁酸组合物、方法和制剂技术

本发明专利技术涉及合成胆汁酸组合物、方法和制剂。更具体而言，本发明专利技术涉及脱氧胆酸和相关组合物，所述组合物不含任何动物源部分并且不含致热原部分。

Synthetic bile acid composition, method and preparation

The present invention relates to synthetic bile acid compositions, methods and formulations. More specifically, the present invention relates to deoxycholic acid and related compositions, which do not contain any animal source parts and contain no pyrogen.

【技术实现步骤摘要】
合成胆汁酸组合物、方法和制剂本申请为申请日为2008年6月18日、申请号为201610262072.2、专利技术名称为“合成胆汁酸组合物、方法和制剂”的第一分案申请的第二分案申请。母案为PCT申请PCT/US2008/067391进入中国国家阶段、申请号为200880019212.7的专利技术专利申请。相关申请案交叉参考本申请案主张优先于在2007年6月19日申请的美国临时专利申请案第60/945,035号和在2007年8月20日申请的美国临时专利申请案第60/956,875号；优先于在2008年2月21日申请的美国技术专利申请案第12/035,339号和在2008年5月16日申请的美国技术专利申请案第12/153,446号；并且优先于在2008年4月25日申请的英国专利申请案第0807615.0号，每个所述专利都是全文以引用方式并入本文中。
概括地说，本专利技术涉及胆汁酸和相关组合物和方法。在一方面中，本专利技术涉及脱氧胆酸和相关组合物、可用中间体、和其合成方法。在另一方面中，本专利技术涉及本专利技术组合物的用途和用作医药组合物的方法以及制造其的方法。重要的是，本专利技术胆汁酸并非自天然产生这些酸的哺乳动物和微生物分离，并且因此不含任何与所述有机体相关的毒素和污染物。在另一方面中，本专利技术涉及脱氧胆酸和其医药上可接受的盐和中间体的合成。
技术介绍
人们对研究胆汁酸和(尤其)胆汁酸化学的胆酸学的关注已延续了大半个世纪。尽管对胆汁酸化学已了解很多，但其涉及众多种化学实体，其中许多具有惊人特性。综述可参见(例如)穆霍帕德亚，S.(Mukhopadhyay，S.)和U.麦特拉(U.Maitra.)，当代科学(CurrentScience)87：1666-1683(2004)(“胆汁酸化学和生物学(Chemistryandbiologyofbileacids)”)，其是以引用方式并入本文中。胆汁酸的特征在于两个连接单元，即刚性类固醇核和脂肪族短侧链(见本申请案的图1)。参见霍夫曼，A.F.(Hofmann，A.F.)等人。胆汁酸的建议名称参见脂质研究期刊(J.LipidRes.)33：599-604(1992)。核和侧链二者具有大量可能的立体排列方式。可通过个别环的扩展或收缩来改变核，并且可使侧链缩短或延长。此外，胆酸分子的两部分都具有大量可能的极性取代基。电离基团可存于核或侧链上。最后，偶合基团可存于核上(例如硫酸根、葡萄糖醛酸酯、磷酸根)或存于侧链上(甘氨酸或牛磺酸或其它氨基酸，或甚至糖类)。侧链结构决定了化合物的种类(胆酸或胆酸盐)。胆酸是两亲性化合物，其具有兼性和两亲性“面”，参见霍夫曼，A.F.，生理科学新闻报NewsPhysiol.Sci.)14：24-29(1999)(“胆汁酸：好的，坏的，和丑陋的(BileAcids：Thegood，theBad，andtheUgly)”，第25页，图1)。通常，将疏水表面称作“β面”并且将亲水表面称作“α面”。一般来说，β面为脂溶性并且α面极性相对较强。存在多种胆汁酸，例如那些在疏水面和亲水面上具有极性基团(在天然存在的胆汁酸中为羟基)者，例如熊脱氧胆酸。分子的两亲性使得其形成具有两亲性的水不溶性脂质的混合胶粒，例如磷脂酰胆碱。除非胆汁酸超过临界浓度(称作临界胶粒化浓度)，否则胆汁酸不能溶解呈混合胶粒形式的膳食脂质。在人体中所发现的最主要胆汁酸是鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸。脱氧胆酸也称作脱氧胆酸盐、胆烷酸、和3α，12α-二羟基-5β-胆烷酸盐。在人体中，脱氧胆酸用于乳化脂肪以供在肠中吸收。在研究中，使用脱氧胆酸作为分离膜相关蛋白的温和洗涤剂。当脱氧胆酸基本纯净时，其呈白色至灰白色晶体粉末形式。脱氧胆酸是肝脏所产生四种主要酸之一。其可溶于醇和乙酸中。脱氧胆酸的CAS号是[83-44-3]。快速去除脂肪是古老的理想，并且人们已宣称很多物质可达成这种结果，但很少显示其真正起作用。由于安全性和效能方面的问题，“美塑疗法(Mesotherapy)”或使用注射物来去除脂肪并未被从业医师广泛接受，但自20世纪50年代以来已主张采用顺势疗法和美容疗法。欧洲首先提出了美塑疗法，其是采用含有多种治疗局部医学和美容状况的化合物的混合物的皮肤注射剂的方法。尽管在传统上采用美塑疗法来缓解疼痛，但近来在美国人们开始关注其美容应用，尤其是脂肪和蜂窝组织的去除。一种经如此报导的用于局部减少脂肪的治疗(其在巴西很受欢迎并且采用磷脂酰胆碱注射剂)被误认为与美塑疗法含义相同。尽管其因被传言为“脂肪溶解”注射而具有吸引力，但大多数患者和医师仍不明确这些美容治疗的安全性和效能。参见罗汤达，A.M.(Rotunda，A.M.)和M.卡罗尼(M.Kolodney)，皮肤外科学(DermatologicSurgery)，32：465-480(2006)(“美塑疗法和磷脂酰胆碱注射：历史说明和回顾(MesotherapyandPhosphatidylcholineInjections：HistoricalClarificationandReview)”)。WO2006/133160(其包括图在内的全部内容以引用方式并入本文中)阐述脂肪雕塑方法，例如通过将神经肽Y受体拮抗剂投与脂肪储存位点来减小脂肪储存。克罗宁M.G.(KoloninM.G.)等人，自然医学(Nat.Med.)6月10(6)：625-32(2004)阐述具有有效脂肪细胞杀灭效应的脂肪选择性促凋亡肽。所述促凋亡肽需要到达脉管系统以实施杀灭。近期公开的文献报导，当将脱氧胆酸注射至体内脂肪沉积中时，脱氧胆酸具有脂肪去除特性。参见WO2005/117900和WO2005/112942，以及美国专利第US2005/0261258号、美国专利第US2005/0267080号、美国专利第US2006/127468号、和美国专利第US20060154906号，所有所述专利的包括图在内的全部内容都是以引用方式并入本文中。注射至脂肪组织中的脱氧胆酸盐具有两种效应：1)其通过溶胞机制杀灭脂肪细胞；和2)其使皮肤绷紧。达成期望美容整形(即体形塑造)同时需要这两种效应。由于注射至脂肪中的脱氧胆酸盐因暴露于蛋白质中而迅速失活并且随后迅速返回肠内含物中，因此其效应在空间上受到限制。由于此衰减效应可赋予临床安全性，脂肪去除治疗通常需要4-6个疗程。此无需手术的局部脂肪去除不仅有利于病理性局部脂肪沉积(例如在治疗HIV时伴随医疗干预的血脂异常)的治疗性治疗，也有利于美容性脂肪去除，并且不存在手术(例如抽脂法)中固有的伴随风险。参见罗汤达等人，皮肤外科学，30：1001-1008(2004)(“脱氧胆酸钠的洗涤剂效应是用于局部化脂肪溶解的可注射磷脂酰胆碱调配物的主要特征(Detergenteffectsofsodiumdeoxycholateareamajorfeatureofaninjectablephosphatidylcholineformulationusedforlocalizedfatdissolution)”)和罗汤达等人，美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol.)2005：973-978(“用皮下脱氧胆酸盐注射来治疗脂肪瘤(Lipomastreated本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式2化合物

【技术特征摘要】
2008.04.25 GB 08076150;2007.06.19 US 60/945,035;201.一种式2化合物2.一种式3化合物3.一种式6化合物4.一种式7化合物其中P是保护基团，例如乙酰基。5.一种式8化合物其中P是保护基团，例如乙酰基。6.一种制备式11化合物的方法：其中P是保护基团并且R是烷基，所述方法包含在氢化条件下使式10化合物其中P和R如式11中所限定，与H2反应以形成所述式11化合物。7.一种制备式10化合物的方法：其中P是保护基团并且R是烷基，所述方法包含使式9化合物其中P和R如式10中所限定，与氧化剂反应以形成所述式10化合物。8.一种制备式9化合物的方法：其中P是保护基团，例如乙酰基，并且R是烷基，所述方法包含在氢化条件下使式8化合物其中P和R如式8中所限定，并且虚线是单键或双键，与H2反应以形成所述式9化合物。9.一种制备式8化合物的方法：其中P是保护基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·M·莫里亚蒂，纳撒尼尔·E·戴维，纳迪尔·阿梅杜迪恩·马哈茂德，阿昌佩塔·拉坦·普拉萨德，罗伊·A·小斯瓦尔英根，约翰·格雷戈里·里德，阿希拉·库马尔·萨胡，
申请(专利权)人：凯瑟拉生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US