一种硝苯地平缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硝苯地平缓释片及其制备方法，其中硝苯地平粒径D90为5~10um，片芯中各组分重量百分比为硝苯地平25%，阻滞剂组合物5～10%，吐温80为0.5～1.5%，余量为其它辅料。为保证片芯的储存质量，发明专利技术人对素片进行着色包衣，包衣增重为4～5%。本发明专利技术采用首创的配方组成，创新缓释方式，制得12h持续释药的硝苯地平缓释片，并通过两次人体预BE（12例，空/饱腹）研究，验证了产品的生物等效性，同时开发出体内外相关的溶出方法。本发明专利技术突破了拜耳公司硝苯地平缓释片的释药原理及工艺垄断，采用的配方及制备工艺更加简单可控，易于国内工业化生产，为患者及医生提供更多临床选择，降低患者的用药负担。

A kind of Extended Release Nifedipine Tablets and its preparation method

The invention discloses a Extended Release Nifedipine Tablets and its preparation method, in which the size of nifedipine D90 is 5~10um, the weight percentage of each component in the core is nifedipine 25%, the blocker composition is 5 to 10%, Twain 80 is 0.5 to 1.5%, and the remainder is other auxiliary materials. In order to ensure the storage quality of the cores, the inventors dye and coat the plain tablets, and the weight gain is 4 to 5%. The invention uses the first formulation, innovates the slow release mode, and produces the Extended Release Nifedipine Tablets with continuous release of 12h, and through two human pre BE (12 cases, empty / satiety), the bioequivalence of the product is verified, and the dissolution method related to the inside and outside of the body is developed. The invention breaks through the drug release principle and process monopoly of Bayer company Extended Release Nifedipine Tablets. The formula and preparation process are more simple and controllable. It is easy to industrial production at home. It provides more clinical choice for patients and doctors and reduces the burden of drug use.

【技术实现步骤摘要】
一种硝苯地平缓释片及其制备方法
本专利技术涉及治疗高血压及心绞痛的缓释制剂
，特别是涉及一种硝苯地平缓释片的组成及其制备方法。
技术介绍
硝苯地平(Nifedipine)最早由德国拜耳公司开发上市，是第一代钙离子拮抗剂，其在水中几乎不溶。但因其降压效果明显，副作用小，目前仍是临床治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。Bayer公司将硝苯地平制成缓释片可以有效解决普通硝苯地平片存在的药效持续时间短及副作用大的缺点，在国内市场中占据霸主地位，由于其特殊的制备工艺，其仿制难度非常大。硝苯地平2016年国内生产厂家46家，销售额达到46亿。Bayer第一代硝苯地平缓释片Adalat-L(10mg和20mg)于1985年日本上市，受当时药用辅料和制剂技术的限制，该品种采用的是常规非缓释骨架辅料技术。其关键在于利用硝苯地平溶解性低的特点，通过处理原料药，使其粒径呈一定分布，从而实现缓释的效果，并申请了专利(US5264446)。由于本技术对原料药的粒径分布有严格要求，所以对筛分设备的精度要求也很高。目前国内针对20mg硝苯地平缓释片的开发主要有两种方式，一种是参照Bayer的技术手段，利用粒径控制的方法实现硝苯地平的缓释效果。但是由于国内制剂的生产设备无法达到与国外设备一致的精度，在放大生产中，所得制剂的缓释效果难以与原研制剂保持一致，而且均一性也存在问题。另一种是以亲水凝胶材料(如HPMC、HPC等)为基础，制备骨架型缓释片，国内很多公司均采用这种方式生产硝苯地平缓释片。为提高仿制药质量，保证仿制药疗效与原研制剂相近，国家药监总局及国务院办公厅从2013年开始推动仿制药质量和疗效一致性评价工作，对仿制药进行严格要求。江苏省药检所在2012年对市售硝苯地平缓释片进行的抽检，结果显示，全国9家拥有该产品生产批号的企业，无一家上市产品能够与原研制剂做到四条溶出曲线相吻合，按新的药品一致性评价要求，其BE也不能通过。查询国内目前硝苯地平缓释片的授权专利，青岛黄海的CN200810014224采用海藻酸钠作缓释材料制备硝苯地平缓释片，各组分重量百分配比为：硝苯地平10％，海藻酸钠30％～50％，余量是其它药用辅料；浙江泰利森药业CN201110419656缓释剂采用脱乙酰壳多糖，各组分重量百分比为：硝苯地平20％、脱乙酰壳多糖14～24％、填充剂50～60％、粘合剂4％、增溶剂1％、润滑剂1％，制备得24h的硝苯地平缓释片；昂利康制药CN201310278671采用固体分散技术，通过聚维酮与硝苯地平作用，提高硝苯地平溶解度并控制药物释放；德州博诚CN201310321766采用海藻酸钠作为缓释材料，将处方量的原辅料充分混合，再加入适量PVPK30-乙醇溶液后混合制粒，干燥后加入适量的硬脂酸镁总混后压片，制得硝苯地平缓释片；德州德药CN201210380943采用20％左右的羟丙纤维素和羟丙甲纤维素作为缓释材料，并以十二烷基硫酸钠为增溶剂制得缓释片。上述专利制备的硝苯地平缓释片，均未研究多介质条件下的释放行为，而且采用大量的亲水凝胶材料，导致释放现象与Adalat-L不同，并且通过抽检相关专利权公司的上市产品，发现其体外释放行为与Adalat-L不一致，进而难以生物等效。
技术实现思路
目前，现有专利及上市产品均采用高比例的亲水骨架材料(海藻酸钠、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及羟丙纤维素中的一种或多种)制备硝苯地平缓释片，这种制备方法所得产品在多种释放介质(pH1.2、4.5、6.8和水介质中)很难做到与Adalat-L释放行为完全一致，并且，在体外释放条件下，缓释片的溶出现象(呈凝胶团状)与Adalat-L(10min内即崩解)明显不同。针对目前国内上市仿制产品质量参差不齐的现状，满足国家对仿制药质量和疗效一致性评价的高要求，本专利技术提供一种硝苯地平缓释片及其制备方法。所述缓释片创新了释放机理，在控制硝苯地平粒径的同时，创新性的采用乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素作为阻滞材料复合物，制备出的产品在体外释放条件下10min内崩解，不仅体外研究中各项质量指标与Adalat-L相近，而且生物等效。本专利技术采用的技术方案为：一种硝苯地平缓释片，其组份按重量百分比计：片芯：硝苯地平：25％阻滞剂组合物：5％～10％表面活性剂：0.5％～1.5％润滑剂：0.3～1％稀释剂：余量；所述缓释片在多种释放条件下10min内崩解，并可提供12h持续释药；所述阻滞剂组合物由乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素复合而成。所述阻滞剂组合物各组分按重量百分比计为：乙基纤维素用量为总处方量的1.5～3％，羟丙纤维素用量为总处方量1.5～3％，羟丙甲纤维素用量为总处方量2～4％。所述硝苯地平的粒径范围需满足D90为5～10μm。所述乙基纤维素粒径范围D90为200～300μm。所述稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或几种。所述的表面活性剂为吐温80、十二烷基硫酸钠中的一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。上述的硝苯地平缓释片为红褐色薄膜包衣片，其包衣增重需介于4～5％之间。在稳定性研究中，特别是光稳定性研究，包衣增重低于4％时，有关物质增长速度快于Adalat-L。从2013年起，本申请专利技术人通过多年的大量实验研究，打破了原研制剂的技术壁垒，开发出了不同释药原理但体内药时曲线相似的硝苯地平缓释片，该产品体内外各项质量指标与原研Adalat-L接近，并在2016～2017年完成中试(30万/批，三批)生产及稳定性研究，产品各项指标均符合要求。Adalat-L的缓释效果是利用硝苯地平的水难溶性，通过不同粒径原料药的组合，达到在不同时间释药的目的。这种生产工艺在国内生产条件下，较难控制和实现。因此，为达到与原研缓释片相同的体内外释放效果，本专利技术联合采用了原料药粒径控制技术和高分子阻滞材料复配技术，该技术与原研技术的缓释原理不同，无需复配不同粒径的原料药，打破了原研技术壁垒，国内外均未见报道，但释放现象和体内外数据均相似，且更加符合国内的制剂工业化生产条件。本专利技术产品与原研产品质量一致，是通过体外研究(含量、含量均匀度、释放度、有关物质及稳定性研究)及体内BE研究(人体空/饱腹药动学参数Cmax、Tmax及AUC对比)共同确定的。本专利技术所述的粒径控制技术，是通过超微粉碎等技术手段，将硝苯地平原料药的粒径范围D90控制在5～10μm内，有效提高了原料药的溶出速度(图1)。乙基纤维素常作为易溶药物的缓释骨架材料或膜控缓释材料，羟丙纤维素及羟丙甲纤维素常作为难溶或易溶药物的缓释骨架材料，为保证批内释放差异小，它们的常用量均在20％以上，但这会导致缓释片在释放过程中形成凝胶物，无法崩解。本专利技术中未采用其常规用法，利用乙基纤维素的难溶性，采用低剂量来发挥阻滞作用，同时使用低量的羟丙纤维素控制后期释放，达到与复配不同粒径原料药相同的释放结果。而单独使用一种材料，无法保证所制备的缓释片在多种介质中释放一致。为避免目前上市及专利技术产品中缓释片释放现象与Adalat-L不同，并保证体内外释放行为一致，本专利技术通过控制硝苯地平粒径来提高溶出速度，采用1.5～3％乙基纤维素作为主要阻滞材料；同时，为解决低剂量的乙基纤维素带来的释药过快的问题本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述缓释片的各组分按重量百分比计，组成如下：硝苯地平：25%阻滞剂组合物：5%~10%表面活性剂：0.5%~1.5%润滑剂：0.3～1%稀释剂：余量；所述缓释片在多种释放条件下10min内崩解，并可提供12h持续释药；所述阻滞剂组合物由乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素复合而成。

【技术特征摘要】
1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述缓释片的各组分按重量百分比计，组成如下：硝苯地平：25%阻滞剂组合物：5%~10%表面活性剂：0.5%~1.5%润滑剂：0.3～1%稀释剂：余量；所述缓释片在多种释放条件下10min内崩解，并可提供12h持续释药；所述阻滞剂组合物由乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素复合而成。2.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述阻滞剂组合物各组分按重量百分比计为：乙基纤维素用量为总处方量的1.5～3%，羟丙纤维素用量为总处方量1.5～3%，羟丙甲纤维素用量为总处方量2～4%。3.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述硝苯地平的粒径范围需满足D90为5～10μm。4.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述乙基纤维素粒径范围D90为200～300μm。5.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或几种。6.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李学明，陈卫，王永禄，王栋，孙小虎，
申请(专利权)人：南京百思福医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32