抗HIV多肽及它的长效抗HIV衍生物与应用制造技术

本发明专利技术公开了抗HIV多肽及它的长效抗HIV衍生物与应用。该抗HIV多肽的名称为CT105M，其氨基酸序列为序列表中的序列1。其长效抗HIV衍生物的名称为CT105ML‑2，是该抗HIV多肽被马来酰亚胺修饰得到的化合物。实验证明，与CT105相比，CT105M和CT105ML‑2均保留了良好的抗病毒活性；CT105ML‑2的末端消除半衰期是CT105和CT105M的10倍。用本发明专利技术的CT105M制备的长效抑制HIV病毒与宿主细胞融合的修饰肽CT105ML‑2，水溶性好、活性高、半衰期长。

Anti HIV peptide and its long-acting anti HIV derivatives and their applications

The present invention discloses anti HIV polypeptide and its long-acting anti HIV derivative and application. The name of the anti HIV polypeptide is CT105M, and its amino acid sequence is 1 of the sequence table. The name of its long-acting anti HIV derivative is CT105ML 2, which is a compound obtained from maleimide modified HIV peptide. The experimental results showed that both CT105M and CT105ML 2 retained good antiviral activity compared with CT105, and the end half-life of CT105ML 2 was 10 times that of CT105 and CT105M. The modified peptide CT105M CT105ML 2, which is long-lasting inhibition of HIV virus fusion with host cells, has good water solubility, high activity and long half-life.

【技术实现步骤摘要】
抗HIV多肽及它的长效抗HIV衍生物与应用
本专利技术涉及医药
中一种抗HIV多肽及它的长效抗HIV衍生物与应用。
技术介绍
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)引起的传染病。虽然现有的抗病毒药物对于艾滋病的治疗取得了疗效并一定程度地抑制了艾滋病的蔓延，但到彻底消除病毒并终止艾滋病的传播仍距离尚远。此外药物治疗带来的重大经济负担，长期治疗的药物副作用以及病毒耐药株的出现等问题均增加了控制艾滋病的难度。HIV-1与宿主细胞的融合是HIV-1感染的第一步。当病毒包膜蛋白gp120与细胞受体CD4及辅助受体CCR5、CXCR4结合后，gp41自我折叠，促使细胞膜与病毒包膜融合，从而导致病毒进入宿主细胞。针对融合过程的药物被称为融合抑制剂。T20是目前为止唯一被批准上市的融合抑制剂。由于T20的多肽属性，该药在体内的代谢快，生物利用率低，患者需每日注射两针，且注射部位会出现红肿痛痒，甚至引起严重过敏，因此只用于耐药后的晚期治疗。此外T20较易产生耐药性，对靶点突变的敏感性较高。靶点的单个氨基酸突变就会导致T20活性降低。此外，其他具有抗病毒活性多肽作为融合抑制剂也被研究。C34是一种衍生于gp41C末端重复序列(C-terminalheptadrepeat,CHR)的多肽。X射线晶体衍射研究发现C34可以与来源于gp41N末端重复序列(N-terminalheptadrepeat,NHR)的N36结合，形成六聚体。其”WWI”基序可以与gp41NHR高度保守的疏水口袋结合，因此不易产生耐药性。但由于C34水溶性极差，很难将其发展成为药物。因此C34常作为多肽融合抑制剂的模板进行新序列的设计。申请号为201310671634.5、公开号为CN103724404B的中国专利技术专利公开了抑制HIV与宿主细胞融合的非对映体多肽CT105，CT105与gp41NHR结合阻碍gp41核心区域形成六螺旋束，阻断病毒进入宿主细胞。CT105水溶性较好、活性高、不易被蛋白酶水解。
技术实现思路
公开号为CN103724404B的中国专利技术专利多肽CT105尽管有良好的抗病毒活性，本申请的专利技术人在后续实验证明其生物利用率低，半衰期短。此外，其序列上的半胱氨酸残基含有还原型巯基，对后续修饰肽设计带来技术难题。本专利技术所要解决的技术问题是如何延长CT105的半衰期。为了延长CT105的半衰期，本专利技术将CT105中的半胱氨酸残基替换为谷氨酸残基，得到氨基酸序列为序列表中序列1的多肽，其名称为CT105M。CT105M或其药用盐均属于本专利技术的保护范围。为了延长CT105的半衰期，本专利技术还提供了CT105M的衍生物或其药用盐。本专利技术所提供的CT105M的衍生物或其药用盐中，所述衍生物可为d1-d7中任一种；所述d1为CT105M被马来酰亚胺修饰得到的化合物；所述d2为在所述d1的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述d1的羧基末端连接羧基端保护基得到的化合物；所述d3为在CT105M的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述CT105M的羧基末端连接羧基端保护基得到的化合物；所述d4为所述d1被蛋白质或聚乙二醇修饰得到的化合物；所述d5为CT105M被蛋白质或聚乙二醇修饰得到的化合物；所述d6为在所述d1的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性化基团得到的化合物；所述d7为在CT105M的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性基团得到的化合物。上述CT105M的衍生物或其药用盐中，所述d1中，通过将序列表中的序列1的第15位的赖氨酸残基与马来酰亚胺基团连接完成马来酰亚胺修饰(序列1中的其它氨基酸残基均没有与马来酰亚胺基团连接)。所述d1具体可为式Ⅰ所示的CT105ML-1：本文的多肽序列中的所有氨基酸可为L型氨基酸，其中的一个或多个(如2-5个、2-4个或2-3个)氨基酸也可以用构象为D型的氨基酸、人工修饰的氨基酸、自然界存在的稀有氨基酸等进行替换，以提高多肽的生物利用度、稳定性和/或抗病毒活性。其中D型氨基酸是指与组成蛋白质的L型氨基酸相对应的氨基酸；人工修饰的氨基酸指经过甲基化、磷酸化等修饰的组成蛋白质的常见L型氨基酸；自然界存在的稀有氨基酸包括组成蛋白质的不常见氨基酸和不组成蛋白质的氨基酸，例如5-羟基赖氨酸、甲基组氨酸、γ氨基丁酸、高丝氨酸等。本专利技术的药用盐，包括醋酸盐(acetate)、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、月桂酸酯(laurate)、安息香酸盐(benzoate)、苹果酸盐(malate)、重碳酸盐(bicarbonate)、马来酸盐(maleate)、硫酸氢盐(bisulfate)、扁桃酸盐(mandelate)、酒石酸氢盐(bitartrate),甲磺酸盐(mesylate),硼酸盐(borate),溴甲烷(methylbromide),溴化物(bromide),硝酸甲酯(methylnitrate),依地酸钙(calciumedetate),甲基硫酸盐(methylsulfate),右旋樟脑磺酸(camsylate),粘酸盐(mucate),碳酸盐(carbonate),萘磺酸盐(napsylate),氯化物(chloride),硝酸盐(nitrate),棒酸盐(clavulanate),N-甲葡糖胺(N-methylglucamine),柠檬酸盐(citrate),铵盐(ammoniumsalt),二氢氯化物(dihydrochloride),油酸盐(oleate),乙二胺四乙酸盐(edetate),草酸盐(oxalate),乙二磺酸盐(edisylate),扑酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐embonate),丙酸酯月桂硫酸酯(estolate),棕榈酸盐(palmitate),乙磺酸酯(esylate),泛酸盐(pantothenate),延胡索酸盐(fumarate),磷酸盐/二磷酸(phosphate/diphosphate),葡庚糖酸盐(gluceptate),聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate),葡(萄)糖酸盐(gluconate),水杨酸盐(salicylate),谷氨酸盐(glutamate),硬脂酸盐(stearate),对羟乙酰氨基苯胂酸(glycollylarsanilate),硫酸盐(sulfate),羟基苯甲酸盐(hexylresorcinate),碱式乙酸盐(subacetate),海巴(hydrabamine),琥珀酸盐(succinate),氢溴酸盐(hydrobromide),丹宁酸盐(tannate),氢氯化物(hydrochloride),酒石酸盐(tartrate),羟萘酸盐(hydroxynaphthoate),8-氯茶碱盐(teoclate),碘化物(iodide),甲苯磺酸盐(tosylate),三乙基碘(triethiodide),乳酸(lactate),戊酸盐(valerate)等。取决于用途，药用盐可以由阳离子如钠(sodium)、钾(potas本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.多肽或其药用盐，其氨基酸序列为序列表中的序列1。

【技术特征摘要】
1.多肽或其药用盐，其氨基酸序列为序列表中的序列1。2.权利要求1所述的多肽的衍生物或其药用盐，所述衍生物为d1-d7中任一种；所述d1为所述多肽被马来酰亚胺修饰得到的化合物；所述d2为在所述d1的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述d1的羧基末端连接羧基端保护基得到的化合物；所述d3为在所述多肽的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述多肽的羧基末端连接羧基端保护基得到的化合物；所述d4为所述d1被蛋白质或聚乙二醇修饰得到的化合物；所述d5为所述多肽被蛋白质或聚乙二醇修饰得到的化合物；所述d6为在所述d1的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性化基团得到的化合物；所述d7为在所述多肽的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性基团得到的化合物。3.根据权利要求2所述的衍生物或其药用盐，其特征在于：所述d1中，通过将序列表中的序列1的第15位的赖氨酸残基与马来酰亚胺基团连接完成马来酰亚胺修饰。4.由权利要求2或3中所述d1或d2与载体蛋白偶合得到的偶合物。5.根据权利要求4所述的偶合物，其特征在于：载体蛋白为下述一种或其任意组合：P1.血清白蛋白；P2.免疫球蛋白；P3.铁蛋白；P4.转铁蛋白；P5.α-2-巨球蛋白；P6.甲状腺素结合蛋白；P7.类固醇结合蛋白。6.PM1或PM2的多聚体：PM1、由权利要求1所述的多肽或其药用盐形成的多聚体；PM2、由权利要求2或3所述的衍生物或其药用盐形成的多聚体；PM3、由权利要求4或5所述的偶合物形成的多聚体。7.一种组合物，其包含C1)和C2)：C1)为C11)、C12)、C13或/和C14)；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾毅，刘薇，周志祥，安晓红，沈思嗣，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11