甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法，将对苯甲磺酸和索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到甲醇中析晶，或者将索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到对苯甲磺酸的甲醇溶液中析晶得到甲苯磺酸索拉非尼的甲醇溶剂化物，最后通过脱溶剂得到晶型III。该方法得到的甲醇化物粒度小，较易烘成晶型III，最后晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等特性，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。 1

Preparation of Sola Fini crystalline III of toluene sulfonic acid

The invention provides a method for the preparation of the Sola Fini crystalline III of toluene sulfonic acid. The organic solvent of benzenulfonic acid and Sola Fini free base is added into the methanol, or the organic solvent of the free alkali of Sola Fini is added to the methanol solution of the benzenulfonic acid to get the methanol solvent of sorafeni toluene sulfonic acid. Finally, the crystalline III was obtained by desolvent. The methanochemicals obtained by this method are small in grain size and are easily baked into crystalline III. Finally, the crystalline III has the characteristics of good fluidity, high purity, similar quality to crystalline I dissolution, and the method is easy to operate and has high yield and is suitable for industrial production. One

【技术实现步骤摘要】
甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体地说，本专利技术涉及一种甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法。
技术介绍
化合物4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐的结构如式I所示：式I化合物由拜耳医药保健有限公司开发。2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。在已知晶型中，晶型I是热力学最稳定形式，晶型III可用于药物制剂。现有技术中晶型III不能直接制备所得，需通过甲醇溶剂化物或者乙醇溶剂干燥转晶所得。具体公开甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法有：中国专利申请CN101065360B公开了甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法为：将3.5g晶型Ⅱ悬浮于15ml甲醇中并室温搅拌，一周后将该悬浮液过滤，并将残渣室温干燥，随后将产物于150℃热处理30分钟，可得到晶型III。该制备工艺的原料为晶型Ⅱ，因此采用此工艺的前提是先制备晶型Ⅱ，整个工艺周期长，操作复杂。专利号为US9156789(B2)的申请中公开了制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法：将索拉菲尼游离碱和对甲苯磺酸溶解于DMF或DMA中，通过加入甲醇析晶，所得产品在甲醇中打浆，最后过滤，干燥得到甲苯磺酸索拉非尼晶型III，但是该方法所得甲醇化物粒度较大，干燥转晶过程中较难转成晶型III，且溶残易超标，产品不适合做成制剂。同样的产品做成制剂后在介质pH4.5、水、pH6.8中溶出度低。现有技术中所得的甲苯磺酸索拉非尼晶型III的溶出结果与晶型I相差较大。因此，迫切需要研发出一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的新方法，该方法制备得到的甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III,最后产品甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等特点，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。本专利技术第一方面，提供一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：(1a)提供一对苯甲磺酸与甲醇的混合溶液A；(1b)提供一索拉非尼游离碱与有机溶剂的混合溶液B；所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；(1c)将所述混合溶液B加入到所述混合溶液A中，析晶得到固体；(1d)将步骤(1c)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III；或者，包括步骤：(2a)提供一对苯甲磺酸与索拉非尼游离碱的混合物C，将所述混合物C与有机溶剂混合，形成混合溶液D，其中，所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或其组合；(2b)将所述混合溶液D加入甲醇中，析晶得到固体；(2c)将步骤(2b)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III。在另一优选例中，所述步骤(1a)中，所述混合溶液A中，所述对苯甲磺酸与甲醇的质量体积比为1:20-1:100g/ml，较佳地为1:25-1:80g/ml，更佳地为1:30-1:60g/ml，最佳地为1:30-1:45g/ml。在另一优选例中，所述步骤(1b)中，所述索拉非尼游离碱与所述有机溶剂的质量体积比为0.1-3g/ml，较佳地为0.2-1g/ml，更佳地为0.2-0.5g/ml。在另一优选例中，所述步骤(1c)中，所述析晶温度范围为-20-60℃，较佳地为-10-50℃，更佳地为0-40℃，更佳地为10-30℃。在另一优选例中，所述步骤(1d)中，所述打浆在甲醇中进行。在另一优选例中，所述步骤(2a)中，所述混合物C中，所述索拉非尼游离碱与对苯甲磺酸的质量比为1:0.4-1:3，较佳地为1:0.4-1:1，更佳地为1:0.4-1:0.6。在另一优选例中，所述步骤(2a)中，所述混合物C与所述有机溶剂的体积比为1:1-1:20，较佳地为1:2-1:10，更佳地为1:3-1:5。在另一优选例中，所述步骤(2b)中，所述混合溶液D与甲醇的体积比为1:1-1:40，较佳地为1:3-1:30，更佳地为1:10-1:20。在另一优选例中，所述步骤(1d)或(2c)中，所述干燥在60-100℃℃下进行。在另一优选例中，所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有选自下组的一个或多个特征：(1)所用溶剂的溶剂残留都在合格范围之内，较佳地溶剂溶残<0.088％，更佳地<0.070％，最佳地<0.060％；和/或(2)在pH4.5、水或pH6.8中的溶出度＞75％，较佳地＞80％，更佳地＞85％。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了本专利技术所述甲苯磺酸索拉菲尼晶型III的XRD谱图。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，该方法制备得到的甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III，所制得的晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等优点，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。在此基础上完成了本专利技术。术语说明除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。如本文所用，“4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐”、“晶型III”、“甲苯磺酸索拉非尼晶型III”具有相同含义，可互换使用，均指具有如下式I所示的化合物：如本文所用，所述“索拉非尼游离碱”是指4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。指具有如下式II所示的化合物：如本文所用，所述“室温”指15-25℃。制备方法本专利技术的制备方法采用反滴工艺，将对苯甲磺酸和索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到甲醇中析晶，或者将索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到对苯甲磺酸的甲醇溶液中析晶，可以有效的控制溶剂的残留，并且产品的粒度小有利于烘成III型。本专利技术的主要优点在于：1.本专利技术的制备方法无需提前制备其他晶型，工艺周期短，操作简便；2.本专利技术的制备方法所得的晶型III中NMP、DMSO、DMF等有机溶剂的残留量低；3.本专利技术的制备方法所得甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III；4.本专利技术的制备方法所得的晶型III稳定性高，不易发生转晶；5.本专利技术的制备方法所得的晶型III的制剂溶出度高，更适合药用。下面结合具体实施例，进一步阐述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：(1a)提供一对苯甲磺酸与甲醇的混合溶液A；(1b)提供一索拉非尼游离碱与有机溶剂的混合溶液B；所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；(1c)将所述混合溶液B加入到所述混合溶液A中，析晶得到固体；(1d)将步骤(1c)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III；或者，所述方法包括步骤：(2a)提供一对苯甲磺酸与索拉非尼游离碱的混合物C，将所述混合物C与有机溶剂混合，形成混合溶液D，其中，所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或其组合；(2b)将所述混合溶液D加入甲醇中，析晶得到固体；(2c)将步骤(2b)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1a)中，所述混合溶液A中，所述对苯甲磺酸与甲醇的质量体积比为1:20-1:100g/ml。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1b)中，所述索拉非尼游离碱与所述有机溶剂的质量体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，胡猛，申淑匣，詹小兰，修平，
申请(专利权)人：上海创诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31