治疗HIV的工具制造技术

本发明专利技术涉及脱氧核糖核酸的非编码序列，其包含至少一个序列基序N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗HIV的工具
本专利技术涉及在治疗疾病如病毒感染中的联合及其用途。相关技术简述术语“免疫疗法”定义了通过刺激、诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病。免疫疗法的策略是通过活化免疫系统来对抗疾病，如癌症、传染病、过敏和哮喘。病毒感染可导致称为病毒潜伏期的状态，其特征在于个体细胞可逆的非增殖性感染状态。病毒潜伏期为病毒持续性和逃避免疫识别提供了重要机制(PemgandJones,InterdiscipPerspectInfectDis,2010,p262415)。已知例如疱疹病毒利用遗传程序，允许其病毒基因组以最小的病毒基因表达持续。对于逆转录病毒，逆转录病毒cDNA稳定整合到宿主细胞基因组中是病毒基因组在感染细胞寿命期间持续的重要步骤。有逆转录病毒建立潜伏感染状态。术语潜伏期最初用于临床意义上的HIV-1，来描述初始感染与发展成艾滋病之间的长期无症状期。然而，清楚的是，即使在无症状期间，HIV-1在整个感染过程中都会积极复制。HIV-1逃避免疫应答的主要机制之一是通过逃逸突变的快速进化以通过中和抗体和溶细胞性T淋巴细胞消除识别(Baileyetal.,CurrOpinImmunol16,p.470-476,2004)。然而，已经清楚的是，HIV-1可以在单个T细胞水平上建立潜伏感染状态。因此，去除潜伏储存库可能是改善HIV治疗的主要因素。抗逆转录病毒疗法(ART)是指用于治疗逆转录病毒感染(如HIV感染)的药疗法。药物不会消除病毒，因此治疗后患者将无病毒。但是，当这些药物-或它们的选择联合给予时，它们可阻止病毒的生长。当病毒减慢时，艾滋病病毒也会减慢。抗逆转录病毒药物被称为ARV。联合的ARV疗法(cART)被称为高效ART(HAART)。ARV药物以不同方式攻击HIV，且它们被分成所谓的类别。开发的第一类抗HIV药物是“核苷逆转录酶抑制剂”(也称为NRTI或“nukes”)。这些药物阻断利用HIV的遗传物质从RNA中创建DNA。AZT是这类最突出的成员。另一类是“非核苷逆转录酶抑制剂”，也称为非-nukes或NNRTI，其也阻断RNA转录成DNA。属于“蛋白酶抑制剂”类的成员阻断了将新HIV病毒的原料切割成特异性片段的步骤。最后，有阻止HIV进入细胞的“进入抑制剂”类和阻止HIV遗传物质整合到宿主基因组中的“HIV整合抑制剂”类。在本公开的含义内，cART指联合使用这些ARV类别的至少两个成员。最近显示，通过潜伏期逆转剂(LRA)，特别是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)联合抗逆转录病毒疗法(cART)，可以安全地破坏患者中HIV-1潜伏状态((Archinetal.,2012,Nature487(7408):482-485；Rasmussenetal.,2013,HumVaccinImmunother9(5))。然而，在大多数患者中明显的是，单独的潜伏感染细胞的再活化并不能减少HIV-1储存库。这似乎与免疫介导的杀伤再活化的细胞不足有关。然而，先天性和适应性免疫的活化具有活化HIV感染细胞的风险，从而使疾病进展。因此，免疫系统的活化是否会帮助HIV患者是有问题的。最近的体外研究支持免疫疗法支持的HIV治疗的概念，该研究显示来自cART治疗的病毒血症(aviremic)HIV患者的CD8+T细胞能够杀伤再活化的感染自体CD4+T细胞，但只有当CD8+T细胞已经在共培养之前被抗原刺激(Shanetal.,2012,Immunity36(3):491-501)。因此，需要这样的化合物，其将通过它们的活化和靶向再活化的细胞而暴露HIV感染细胞的潜伏储存库，用于通过药理学干预进行免疫介导杀伤。基于这种技术的状态，本公开目的是提供免疫刺激化合物用于再活化潜伏HIV感染细胞及其被免疫系统识别和破坏，以及它们作为药物的用途。专利技术概述关于现有技术，本公开的目的是提供包含至少一个序列基序N1N2CGN3N4的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中N是包含A、C、T或G的核苷酸，C是脱氧胞苷、G是脱氧鸟苷、A是脱氧腺苷、T是脱氧胸苷，其用于治疗病毒感染。旨在将本专利技术的脱氧核糖核酸的非编码序列与联合的抗逆转录病毒疗法和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合用于病毒感染，其中病毒感染可能是潜伏的。本公开的脱氧核糖核酸的非编码序列旨在提供用于治疗HIV-1，特别是用于治疗潜伏的HIV-1感染。对于本公开的脱氧核糖核酸的非编码序列，N1N2可以是取自GT、GG、GA、AT和AA的元素，N3N4可以是取自CT、TG和TT的元素。脱氧核糖核酸的非编码序列可以是在两边的线性开链，在双链部分的一边上的线性开链且在双链的各一边上具有单链发夹，或者脱氧核糖核酸的哑铃形部分单链共价封闭链。脱氧核糖核酸的非编码序列可以包含至少三个所述序列基序N1N2CGN3N4。脱氧核糖核酸的非编码序列还可以是包含至少一个L-构型的核苷酸的脱氧核糖核酸的线性开链非编码序列。位于脱氧核糖核酸的线性开链非编码序列的DNA单链的5'和/或3'端的5个末端核苷酸中的至少一个是L-构型。本领域普通技术人员清楚，此对末端的限制指包含仅L-构型的5'-和/或3'-端核苷酸上的末端5个核苷酸内。指定脱氧核糖核酸的非编码序列可包含以下序列中的至少一个：a.GTTCCTGGAGACGTTCTTAGGAACGTTCTCCTTGACGTTGGAGAGAAC(SEQIDNO:1)或b.ACCTTCCTTGTACTAACGTTGCCTCAAGGAAGGTTGATCTTCATAACGTTGCCTAGATCA(SEQIDNO:2)，或c.AACGTTCTTCGGGGCGTT(SEQIDNO:3)，或d.AGGTGGTAACCCCTAGGGGTTACCACCTTCATCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTTCTT(SEQIDNO:4)。本公开的脱氧核糖核酸的非编码序列可具有40至200个核苷酸或更具体地48至116个核苷酸的长度。以上显示的AACGTTCTTCGGGGCGTT序列可是序列CCTAGGGGTTACCACCTTCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGTTCTTAGGTGGTAACCCCTAGGGGTTACCACCTTCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGTTCTTAGGTGGTAACC(SEQIDNO：5)的一部分。旨在序列基序N1N2CGN3N4可是脱氧核糖核酸的非编码序列的单链区域的一部分。本公开的另一目的是一种方法，其包括提供本公开的脱氧核糖核酸的非编码序列，同时、交替或依次提供联合的抗逆转录病毒疗法和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂的步骤。脱氧核糖核酸的非编码序列可在联合的抗逆转录病毒治疗和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂之前提供。或者，旨在可交替提供脱氧核糖核酸的非编码序列联合抗逆转录病毒治疗和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本公开的另一目的是具有上述公开特征的脱氧核糖核酸的非编码序列，其用作药物。本公开的另一目的本公开的脱氧核糖核酸的非编码序列在制备包含脱氧核糖核酸的非编码序列，以及可能的额外ARV和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物中的用途。所述药物组合物可是疫苗，并且旨在使用具有如上所公开的特征的脱氧核糖核酸的非编码序列作为用于治疗HIV-1的治疗性本文档来自技高网...

【技术保护点】
脱氧核糖核酸的非编码序列，其包含至少一个序列基序N

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.21 GB 1516676.21.脱氧核糖核酸的非编码序列，其包含至少一个序列基序N1N2CGN3N4，其中N是包含A、C、T或G的核苷酸，并且C是脱氧胞苷、G是脱氧鸟苷、A是脱氧腺苷并且T是脱氧胸苷，其用于治疗病毒感染。2.权利要求1的脱氧核糖核酸的非编码序列，与联合的抗逆转录病毒治疗和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合。3.权利要求1或2任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中所述病毒感染是潜伏的。4.权利要求1至3任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，用于治疗HIV-1。5.权利要求1至4任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，用于治疗潜伏的HIV-1感染。6.权利要求1至5任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中N1N2是取自GT、GG、GA、AT和AA组的元素，N3N4是取自CT、TG和TT组的元素。7.权利要求1至6任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中所述脱氧核糖核酸的非编码序列是在两边的线性开链，在双链部分的一边上的线性开链且在双链的各一边上具有单链发夹，或者脱氧核糖核酸的哑铃形部分单链共价封闭链。8.权利要求1至7任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，包含至少三个所述序列基序N1N2CGN3N4。9.权利要求1至8任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中脱氧核糖核酸的线性开链非编码序列包含至少一个L-构型的核苷酸。10.权利要求9的脱氧核糖核酸的非编码序列，其中位于脱氧核糖核酸的线性开链非编码序列的DNA单链的5'-和/或3'-端的5个末端核苷酸中的一个是L-构型。11.权利要求1至10任一项的脱氧核糖核酸的非编码序列，其包含以下序列中的至少一个：a.GTTCCTGGAGACGTTCTTAGGAACGTTCTCCTTGACGTTGGAGAGAAC(SEQIDNO:1)或b.ACCTTCCTTGTACTAACGTTGCCTCAAG...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·施罗夫，M·施密特，K·卡普，A·祖洛，O·施梅尔策瑟高，M·托尔斯特鲁普，R·奥弗森，
申请(专利权)人：莫洛根股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE