用于抑制β-内酰胺酶的组合物和方法技术

本文提供了适用作β‑内酰胺酶抑制剂的取代的二氢异噁唑衍生物。本发明专利技术进一步提供了取代的二氢异噁唑衍生物例如作为抗细菌剂的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制β-内酰胺酶的组合物和方法相关申请本申请主张2015年10月2日提交的美国临时专利申请序号62/236,228的优先权益。本申请以引用的方式整体并入本文中。专利技术背景细菌对抗生素的抗性严重威胁着现代医疗护理。细菌具有对新的抗生素形成抗性的非凡能力，从而迅速地使新的抗生素无效。举例来说，青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)的广泛应用导致了β-内酰胺酶的出现，β-内酰胺酶是催化许多抗生素所共有的β-内酰胺环水解的细菌酶家族。β-内酰胺环的水解导致抗生素失活，使得细菌对抗生素产生抗性。β-内酰胺酶抑制剂减活或减慢β-内酰胺酶的酶活性，因此减少细菌对β-内酰胺抗生素的降解。抗细菌抗性的不断发展可能产生现用的抗细菌剂将无效的细菌菌株。因此，仍旧需要发现和研发抑制β-内酰胺酶且可用于治疗细菌感染的化合物。专利技术概要在某些实施方案中，本专利技术涉及具有式I的结构的化合物：和其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文中定义。本专利技术还涉及用于抑制β-内酰胺酶的方法，其包括使β-内酰胺酶与本专利技术的化合物接触。本专利技术进一步涉及用于抑制细菌生长的方法，其包括使细菌与β-内酰胺抗生素和本专利技术的化合物接触。本专利技术还涉及用于治疗细菌感染的方法，其包括向需要治疗的受试者施用本专利技术的化合物。在某些实施方案中，用于治疗细菌感染的方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。图示简单说明图1包括3个图(图A-C)，展示代表性的本专利技术化合物的药物动力学。图A是实施例2的化合物的药物动力学的曲线。图B是实施例5的化合物的药物动力学的曲线。图C是实施例17的化合物的药物动力学的曲线。专利技术详述在某些方面中，本专利技术提供了取代的二氢异噁唑衍生物和其药物组合物。在某些方面中，化合物和其药学上可接受的盐是β-内酰胺酶的抑制剂。在其它方面中，化合物和其药学上可接受的盐可以与β-内酰胺抗生素组合或单独用于抑制细菌生长和用于治疗细菌感染，包括由包括多重耐药生物体在内的抗药性生物体引起的感染。I.化合物在某些实施方案中，本专利技术涉及具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立地是选自H、羟基烷基、-C(O)-NH2、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷氧基烷基和-(CH2)p-O-NHR3，或R1和R2组合形成被氨基或胍基取代的环烷基环或任选取代的含氮杂环基环；p是1至6的整数；且R3每次出现时独立地是选自H、低级烷基和-C(＝NH)NH2。在某些实施方案中，R1和R2中的至少一个独立地是选自其中p是1至5的整数。在某些这类实施方案中，R1和R2都独立地是选自此清单，而在其它这类实施方案中，R1和R2中的另一个是H。在某些实施方案中，p独立地是1至5、1至4、2至5、1至3、2至4或2至3的整数。在某些实施方案中，R1和R2组合形成式A的结构其中Y和Z各独立地是CHR4、NR5或不存在；R4每次出现时独立地是选自H、被酰胺基、氨基或胍基取代的低级烷基和NHR3；R5每次出现时独立地是选自H、被酰胺基、氨基或胍基取代的低级烷基和-C(＝NH)NH2；且m和n各独立地是1至3的整数；条件是Y与Z都存在。在某些实施方案中，化合物具有式II的结构或其药学上可接受的盐：其中R1是被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基、胍基取代的烷氧基烷基或-(CH2)p-O-NHR3，且R3如针对式I所定义。在某些实施方案中，化合物具有式III的结构或其药学上可接受的盐：其中R4和R5如针对式I所定义且m小于或等于n。在某些实施方案中，化合物是选自硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(2-氨基乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(氨基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(3-氨基丙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(胍基氧基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5,5-双(氨基甲基)-4H-异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(1-氧杂-2,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(5-氧杂-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(2-氨基-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-(8-甲脒基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[7-(2-氨基-2-氧代基-乙基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(氨基甲基)-5-(羟基甲基)-4H-异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(氨基甲基)-5-氨基甲酰基-4H-异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S)-2-[(5R)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S)-2-[(5S)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[(5R)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯、硫酸氢[(2S,5R)-2-[(5S)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以富集一种对映异构体。举例来说，本专利技术的化合物可以具有超过30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或更大ee。本专利技术的化合物具有超本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有式I的结构，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.02 US 62/236,2281.一种化合物，其具有式I的结构，或其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立地是选自H、羟基烷基、-C(O)-NH2、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷氧基烷基和-(CH2)p-O-NHR3，或R1和R2组合形成被氨基或胍基取代的环烷基环，或任选取代的含氮杂环基环；p是1至6的整数；且R3每次出现时独立地是选自H、低级烷基和-C(＝NH)NH2。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中的至少一个独立地是选自其中p是1至5的整数。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2组合形成式A的结构其中Y和Z各独立地是CHR4、NR5或不存在；R4每次出现时独立地是选自H、被酰胺基、氨基或胍基取代的低级烷基和NHR3；R5每次出现时独立地是选自H、被酰胺基、氨基或胍基取代的低级烷基和-C(＝NH)NH2；且m和n各独立地是1至3的整数；条件是Y与Z都存在。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式II的结构或其药学上可接受的盐：且R1是被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基、胍基取代的烷氧基烷基或-(CH2)p-O-NHR3。5.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有式III的结构或其药学上可接受的盐：且m小于或等于n。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自：硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(2-氨基乙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(氨基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(3-氨基丙基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-[5-(胍基氧基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-[5,5-双(氨基甲基)-4H-异噁唑-3-基]-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-(1-氧杂-2,7,8-三氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-7-氧代基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯，硫酸氢[(2S,5R)-2-(5-氧杂-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠卿，白城玧，金民静，吴圭万，崔增洵，河秀奉，金星民，郑哲雄，姜大赫，权铉珍，曹荣珞，金荣柱，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR