作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；含有其的药物组合物；使用所述组合物治疗疾病的方法；及用于制备所述新颖化合物的方法。本发明专利技术的新颖化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性且有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；新生物；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附件的疾病；心血管疾病；呼吸性疾病；消化性疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物及包含其的药物组合物
本专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDsAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的药物组合物；及其制备方法。
技术介绍
诸如乙酰化的翻译后修饰为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且缠绕在DNA链周围起作用。此外，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的平衡在调控基因表达方面具有至关重要的作用。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)为自染色质的组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知与基因沉默相关，且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，据报导，HDAC的酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性以及活化癌细胞凋亡相关因子，在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等人,J.Natl.CancerInst.1998,90,1621-1625)。在人类中，已经鉴别出18种HDAC，且将其基于与酵母HDAC的同源性细分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类(HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV类(HDAC11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT1-7)需要NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.DrugDiscov.2006,5(9),769-784)。多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已经鉴别为抗癌剂，且仅伏林司他(SAHA)及罗米地新(FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,CancerLetters,2009,277,8-21)。同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，可能开发选择性HDAC抑制剂作为治疗剂以有效治疗多种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包括微管蛋白在内的多种非组蛋白底物(HSP90、皮动蛋白等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为底物，且因此在包括癌症、炎症疾病、自身免疫病、神经疾病及神经变性病症在内的多种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood2012119:2579-258；Vishwakarma等人,InternationalImmunopharmacology2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。多种HDAC抑制剂的常见结构特征为由端基、连接基及锌结合基团(ZBG)组成的结构，其如以下伏林司他结构中所示。许多研究人员通过在结构上改变端基及连接基来对酶抑制活性及选择性进行研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.201378:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。锌结合基团一般为氧肟酸或苯甲酰胺衍生物化合物。在本文中，氧肟酸衍生物化合物表现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用度及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物化合物的问题在于，其可在体内产生有毒代谢物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出版)。因此，需要开发用于治疗诸如癌症、炎症疾病、自身免疫病、神经疾病及神经变性病症的疾病的选择性HDAC6抑制剂，其具有生物利用度改善的锌结合基团且同时不引起副作用，这不同于引起副作用的非选择性抑制剂。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供药物组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的又一目的是提供用于制备所述新颖化合物的方法。本专利技术的又一目的是提供用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物，所述疾病包括感染性疾病；新生物；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼及附件的疾病；心血管疾病；呼吸性疾病；消化性疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常，所述药物组合物含有上述化合物。本专利技术的又一目的是提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。本专利技术的又一目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的含有所述化合物的药物组合物。解决问题的方案本专利技术人发现具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本专利技术。1,3,4-噁二唑衍生物化合物为了实现上述目的，本专利技术提供由以下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：[式I]其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；R1为-CX2H或-CX3；R2为-NRARB、-ORC、其中中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基取代，其中所述-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基、-金刚烷基、其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-NRDRE、-S(＝O本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下式I表示的1,3,4‑噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，[式I]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.04 KR 10-2015-01102271.由以下式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，[式I]其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；R1为-CX2H或-CX3；R2为-NRARB、-ORC、其中中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基取代，其中所述-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环、其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-NRDRE、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、取代，其中中的至少一个H可被-X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且所述-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-金刚烷基、中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自独立地为-CH2-、-NRF-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；Y3为-CH2-或-N-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自独立地为-CH2-或-O-；Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；Z9为-NRG-或-S-；RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中的至少一个H可被-X取代，所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4)烷基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基取代；RC为-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-杂芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，且所述-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF为-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)，其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X取代，且其中所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)或-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG为-H或-(C1-C4烷基)；Q为-O-或不存在，为单键或双键，条件是为双键，则Y1为＝CH-；a至e各自独立地为0、1、2、3或4的整数，条件是a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且X为F、Cl、Br或I。2.权利要求1的由式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；R1为-CX2H或-CX3；R2为-NRARB、-ORC、其中中的至少一个H可被-X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中所述-芳基中的至少一个H可被-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-芳基、-杂芳基、其中所述-(C1-C4烷基)中的至少一个H可被-X或-OH取代，所述-芳基或-杂芳基中的至少一个H可被-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、取代，其中中的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代，且所述-(C3-C7环烷基)、-金刚烷基、中的至少一个H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自独立地为-CH2-、-NRF-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；Y3为-CH2-或-N-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自独立地为-CH2-或-O-；Z7及Z8各自独立地为＝CH-或＝N-；Z9为-NRG-或-S-；RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中的至少一个H可被-X取代，所述-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7环烷基)中的至少一个H可被-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且中的至少一个H可被-X、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基取代；RC为-(C1-C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宰光，金润泰，李昌埴，宋彗丞，郭达容，李在英，吴正泽，李昌坤，金一香，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国,KR