软骨归巢肽制造技术

披露了归巢、靶向、迁移至、被导向至、被保留于、或积累于和/或结合至受试者的软骨的肽。还披露了肽或包含此类肽的肽‑活性剂复合物的药物组合物和用途。可以将这样的组合物配制成用于将药物靶向递送至软骨中的靶区域、组织、结构或细胞。本披露的靶向组合物可以将肽或肽‑活性剂复合物递送至由该肽靶向的靶区域、组织、结构或细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】软骨归巢肽相关申请的交叉引用本申请涉及2015年9月9日提交的美国临时专利申请号62/216,331；2016年1月14日提交的美国临时专利申请号62/278,929；以及2016年9月9日提交的美国临时专利申请号62/385,734，将这些申请中的每个以其全文通过引用并入本文。
技术介绍
软骨包括软骨细胞，一种产生细胞外基质组分的特化细胞类型，主要包括胶原蛋白、蛋白多糖(例如，聚集蛋白聚糖)和弹性纤维。细胞外基质蛋白为身体的富软骨部分(如关节、耳朵、鼻子和气管)提供支撑、缓冲和耐久性。软骨是身体中少数几种不含血管的组织之一，且被认为是无血管组织。与身体中许多依靠血流和扩散的组合的细胞不同，软骨细胞依靠扩散。由于它没有直接的血液供应，与其他结缔组织相比，软骨生长和修复要慢得多。因此，软骨障碍特别难以治疗。
技术实现思路
本披露涉及用于治疗软骨障碍的组合物和方法。本文描述的是在受试者中给予后归巢至、迁移至、积累于、结合至、被保留于或被导向至和/或结合于软骨的肽。在一些实施例中，本披露的归巢肽用于递送检测剂以成像和/或诊断软骨。在其他实施例中，本披露的归巢肽用于将活性剂递送至其区域、组织、结构或细胞。在多个方面中，本披露提供了打结肽，其中在给予受试者后，该打结肽归巢、靶向、迁移至、积累于、结合至、被保留于或被导向至该受试者的软骨。在一些方面中，该打结肽包含SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中任一者或其片段的序列。在其他方面中，该打结肽包含与SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中的任一者或其片段具有至少80％序列一致性的序列。在又其他方面中，该打结肽包含与SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中的任一者或其片段具有至少85％、至少90％或至少95％序列一致性的序列。在一些方面中，该打结肽包含SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中任一者或其片段的序列。在其他方面中，该打结肽包含与SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中的任一者或其片段具有至少80％序列一致性的序列。在又其他方面中，该打结肽包含与SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中的任一者或其片段具有至少85％、至少90％或至少95％序列一致性的序列。在一些方面中，该打结肽包含SEQIDNO:1–SEQIDNO:20中任一者或其片段的序列。在其他方面中，该打结肽包含SEQIDNO:217–SEQIDNO:236中任一者或其片段的序列。在其他方面中，该打结肽与SEQIDNO:436–SEQIDNO:482中的任一者至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％一致。在进一步的方面中，如权利要求10所述的打结肽，其中该打结肽是SEQIDNO:24。在其他方面中，该打结肽是SEQIDNO:111。在一些方面中，该打结肽包含4个或更多个半胱氨酸残基。在进一步的方面中，该打结肽包含在半胱氨酸残基之间形成的三个或更多个二硫桥，其中这些二硫桥中的一个通过由两个其他二硫桥形成的环。在又进一步的方面中，该打结肽包含在半胱氨酸残基之间形成的多个二硫桥。在其他方面中，该打结肽包含穿过二硫化物结的二硫化物。在一些方面中，该打结肽的至少一个氨基酸残基处于L构型，或者其中该打结肽的至少一个氨基酸残基处于D构型。在一些方面中，该序列包含至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58个残基、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80或至少81个残基。在一些方面中，任何一个或多个K残基被R残基置换，或者其中任何一个或多个R残基被K残基置换。在其他方面中，任何一个或多个M残基被I、L或V残基中的任一者置换。在又其他方面中，任何一个或多个L残基被V、I或M残基中的任一者置换。在其他方面中，任何一个或多个I残基被M、L或V残基中的任一者置换。在又其他方面中，任何一个或多个V残基被M、I或L残基中的任一者置换。在一些方面中，任何一个或多个G残基被A残基置换，或者其中任何一个或多个A残基被G残基置换。在其他方面中，任何一个或多个S残基被T残基置换，或者其中任何一个或多个T残基被S残基置换。在又其他方面中，任何一个或多个Q残基被N残基置换，或者其中任何一个或多个N残基被Q残基置换。在一些方面中，任何一个或多个D残基被E残基置换，或者其中任何一个或多个E残基被D残基置换。在一些方面中，该打结肽具有包含酸性区域和碱性区域的电荷分布。在进一步的方面中，该酸性区域是小块(nub)。在其他方面中，该碱性区域是碎片(patch)。在一些方面中，该打结肽包含6个或更多的碱性残基和2个或更少的酸性残基。在一些方面中，该打结肽包含含有至少2个半胱氨酸残基和至少2个带正电荷的氨基酸残基的4-19个氨基酸残基的片段。在其他方面中，该打结肽包含含有至少2个半胱氨酸残基、不超过2个碱性残基和至少2个带正电荷的氨基酸残基的20-70个氨基酸残基的片段。在又其他方面中，该打结肽包含至少3个带正电荷的氨基酸残基。在一些方面中，这些带正电荷的氨基酸残基选自K、R或其组合。在一些方面中，该打结肽在生理pH下具有大于2的电荷。在其他方面中，该打结肽在生理pH下具有大于3.5的电荷。在又其他方面中，该打结肽在生理pH下具有大于4.5的电荷。在一些方面中，该打结肽在生理pH下具有大于5.5的电荷。在其他方面中，该打结肽在生理pH下具有大于6.5的电荷。在其他方面中，该打结肽在生理pH下具有大于7.5的电荷。在一些方面中，该打结肽选自钾通道激动剂、钾通道拮抗剂、钾通道的一部分、钠通道激动剂、钠通道拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、hadrucalcin、theraphotoxin、虎纹捕鸟蛛毒素(huwentoxin)、短肤蝎毒素(kaliotoxin)、cobatoxin或凝集素。在进一步的方面中，该凝集素是SHL-Ib2。在一些方面中，该打结肽与至少一种其他的打结肽被安排成多聚体结构。在一些方面中，该打结肽的至少一个残基包含化学修饰。在进一步的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包含：打结肽，其中在给予受试者后，该打结肽归巢、靶向、迁移至、积累于、结合至、被保留于或被导向至该受试者的软骨。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.09 US 62/216,331;2016.01.14 US 62/278,9291.一种组合物，包含：打结肽，其中在给予受试者后，该打结肽归巢、靶向、迁移至、积累于、结合至、被保留于或被导向至该受试者的软骨。2.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中的任一者或其片段的序列。3.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含与SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中的任一者或其片段具有至少80％序列一致性的序列。4.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含与SEQIDNO:21–SEQIDNO:194、SEQIDNO:196、SEQIDNO:198–SEQIDNO:216中的任一者或其片段具有至少85％、至少90％或至少95％序列一致性的序列。5.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中的任一者或其片段的序列。6.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含与SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中的任一者或其片段具有至少80％序列一致性的序列。7.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含与SEQIDNO:237–SEQIDNO:410、SEQIDNO:412、SEQIDNO:414–SEQIDNO:432中的任一者或其片段具有至少85％、至少90％或至少95％序列一致性的序列。8.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含SEQIDNO:1–SEQIDNO:20中的任一者或其片段的序列。9.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽包含SEQIDNO:217–SEQIDNO:236中的任一者或其片段的序列。10.如权利要求1所述的组合物，其中该打结肽与SEQIDNO:436–SEQIDNO:482中的任一者至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％一致。11.如权利要求10所述的打结肽，其中该打结肽是SEQIDNO:24。12.如权利要求10所述的打结肽，其中该打结肽是SEQIDNO:111。13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含4个或更多的半胱氨酸残基。14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含在半胱氨酸残基之间形成的三个或更多个二硫桥，其中这些二硫桥中的一个通过由两个其他二硫桥形成的环。15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含半胱氨酸残基之间形成的多个二硫桥。16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含穿过二硫化物结的二硫化物。17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中该打结肽的至少一个氨基酸残基处于L构型，或者其中该打结肽的至少一个氨基酸残基处于D构型。18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中该序列包含至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58个残基、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80或至少81个残基。19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个K残基被R残基置换，或者其中任何一个或多个R残基被K残基置换。20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个M残基被I、L或V残基中的任一者置换。21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个L残基被V、I或M残基中的任一者置换。22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个I残基被M、L或V残基中的任一者置换。23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个V残基被M、I或L残基中的任一者置换。24.如权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个G残基被A残基置换，或者其中任何一个或多个A残基被G残基置换。25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个S残基被T残基置换，或者其中任何一个或多个T残基被S残基置换。26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个Q残基被N残基置换，或者其中任何一个或多个N残基被Q残基置换。27.如权利要求1-26中任一项所述的组合物，其中任何一个或多个D残基被E残基置换，或者其中任何一个或多个E残基被D残基置换。28.如权利要求1-27中任一项所述的打结肽，其中该打结肽具有包含酸性区域和碱性区域的电荷分布。29.如权利要求28所述的打结肽，其中该酸性区域是小块。30.如权利要求28所述的打结肽，其中该碱性区域是碎片。31.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含6个或更多的碱性残基和2个或更少的酸性残基。32.如权利要求1-31中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含含有至少2个半胱氨酸残基和至少2个带正电荷的氨基酸残基的4-19个氨基酸残基的片段。33.如权利要求1-32中任一项所述的组合物，其中该打结肽包含含有至少2个半胱氨酸残基、不超过2个碱性残基和至少2个带正电荷的氨基酸残基的20-70个氨基酸残基的片段。34.如权利要求1-33中任一项的组合物，其中该打结肽包含至少3个带正电荷的氨基酸残基。35.如权利要求32-34中任一项所述的组合物，其中这些带正电荷的氨基酸残基选自K、R或其组合。36.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于2的电荷。37.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于3.5的电荷。38.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于4.5的电荷。39.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于5.5的电荷。40.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于6.5的电荷。41.如权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中该打结肽在生理pH下具有大于7.5的电荷。42.如权利要求1-41中任一项所述的组合物，其中该打结肽选自钾通道激动剂、钾通道拮抗剂、钾通道的一部分、钠通道激动剂、钠通道拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、hadrucalcin、theraphotoxin、虎纹捕鸟蛛毒素、短肤蝎毒素、cobatoxin或凝集素。43.如权利要求42所述的组合物，其中该凝集素是SHL-Ib2。44.如权利要求1-43中任一项所述的组合物，其中该打结肽与至少一种其他的打结肽被安排成多聚体结构。45.如权利要求1-44中任一项所述的组合物，其中该打结肽的至少一个残基包含化学修饰。46.如权利要求45所述的组合物，其中该化学修饰是封闭该打结肽的N末端。47.如权利要求45所述的组合物，其中该化学修饰是甲基化、乙酰化或酰化。48.如权利要求45所述的打结肽，其中该化学修饰是：一个或多个赖氨酸残基或其类似物的甲基化；N末端的甲基化；或一个或多个赖氨酸残基或其类似物的甲基化和N末端的甲基化。49.如权利要求1-48中任一项所述的组合物，其中该打结肽连接至酰基加合物。50.如权利要求1-49中任一项所述的组合物，其中该打结肽连接至活性剂。51.如权利要求50所述的组合物，其中该活性剂与该打结肽在该打结肽的N末端或C末端融合。52.如权利要求51所述的组合物，其中该活性剂是抗体。53....

【专利技术属性】
技术研发人员：J·奥尔森，A·D·斯特朗德，E·J·吉拉德，R·斯特朗，C·梅林，C·科伦提，N·奈恩，
申请(专利权)人：弗莱德哈钦森癌症研究中心，光明之火生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US