鼻粘膜给药用药物组合物制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种滴鼻剂，其中，作为肽类激素的催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物从鼻粘膜的吸收性高，并且在安全性方面的顾虑少。本发明专利技术是一种鼻粘膜给药用药物组合物，其特征在于，含有催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物、以及聚羧乙烯，渗透压比低于1。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鼻粘膜给药用药物组合物
本专利技术涉及鼻粘膜给药用药物组合物，尤其涉及含有催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物作为有效成分的鼻粘膜给药用药物组合物。
技术介绍
催产素是在脑的下丘脑神经核合成，由垂体的神经末梢分泌的由9个氨基酸组成的肽类激素。催产素是向来广为人知的激素，就其作用而言，发现了乳汁分泌促进效果，已被用作滴鼻剂(产品名：Syntocinon)。近年来，有报道称如果滴鼻给予催产素，则增加对他人的信赖性，从而开始尝试开发作为改善社会行为的治疗药。在以促进乳汁分泌为目的的滴鼻剂的情况下，为暂时性给药，并且催产素的给药量也为少量；相对于此，在以改善社会行为为目的的滴鼻剂的情况下，为长期给药，并且有可能给予更多量的催产素，因此期待开发出一种催产素从鼻粘膜的吸收性高，并且在安全性方面的顾虑少的滴鼻剂。迄今为止，作为提高催产素的经粘膜的吸收性的方法，在专利文献1中提出了使用托美丁(tolmetin)或其盐作为吸收促进剂的方法。在该实施例中，通过使用托美丁钠作为吸收促进剂，从而提高从直肠粘膜的吸收性，但是没有显示从鼻粘膜的吸收性的改善效果。此外，在向鼻粘膜长期给予含有如托美丁钠之类的吸收促进剂的制剂的情况下，无法消除对于对鼻粘膜的刺激性或对组织细胞的损伤这样的安全性方面的顾虑。作为提高肽类或蛋白类药物而非催产素本身的从鼻粘膜的吸收性的方法，除了上述托美丁以外，尚有各种胆汁酸、各种螯合剂、各种表面活性剂、各种脂肪酸、皂苷等糖苷、壳聚糖等糖类、各种环糊精、各种磷脂等极多的吸收促进剂的报道(非专利文献1、非专利文献2)。此外还提出了利用渗透压、pH或粘度等的制剂物性的调节或者各种聚合物基剂的方法(专利文献2～4)。例如，在专利文献2中揭示，对于作为肽类激素的促胰液素，通过制成将渗透压比(osmoticpressureratio)提高至1～5的滴鼻剂，可改善吸收性。此外揭示了，对于同样的促胰液素，在氯化钠浓度为0.46M的水溶液(渗透压比3)中吸收性达到最大(非专利文献3)。另外，在专利文献3中揭示，对于胰岛素样生长因子I，通过制成含有聚羧乙烯(carboxyvinylpolymer)的滴鼻用液体制剂，可促进吸收。与此相反，在非专利文献4中揭示，通过以聚乙二醇作为基剂而迅速引起硝苯地平的吸收，但若为聚羧乙烯则吸收较低。应予说明，上述的催产素经鼻剂(鼻腔给药制剂)的市售品即Syntocinon中不含聚羧乙烯。进而，在专利文献4中揭示，对于作为肽类激素的鲑鱼降钙素，通过制成包含结晶纤维素作为水不溶性和/或水难溶性物质，且使渗透压(摩尔渗透压浓度，osmolality)为60mOsm以下的滴鼻剂，可改善吸收性。另一方面，上述的催产素经鼻剂的市售品即Syntocinon的摩尔渗透压浓度为629mOsm(渗透压比2)这样的较高值。利用渗透压或聚合物基剂的方法，可期待降低经长期给药时对鼻粘膜的刺激性或对细胞组织的损伤，在安全性方面较为理想，但是通常对于肽而言，因分子量大而从鼻粘膜的透过性低，而且随着其种类的不同，如上述的报道所示，渗透压或聚合物基剂的效果也不同，因此，能否适用迄今所提出的这些方法来达到催产素从鼻粘膜的吸收性提高尚且不明。[现有技术文献][专利文献][专利文献1]日本专利第3705620号公报[专利文献2]日本特开昭60-123426号公报[专利文献3]日本专利第2734554号公报[专利文献4]日本专利第5142420号公报[非专利文献][非专利文献1]IndianJournalofPharmaceuticalSciences.,1996,58(1),pp1-8[非专利文献2]DDTVol.7,No.18September2002,pp967-975[非专利文献3]Chem.Pharm.Bull.37(12)3359-3362(1989)[非专利文献4]Chem.Pharm.Bull.35,304-1(1987)。
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于开发出一种催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物从鼻粘膜的吸收性高、且在安全性方面的顾虑少的滴鼻剂。解决课题用的手段本专利技术人等为了实现上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过制成下述的鼻粘膜给药用药物组合物，可实现前述本专利技术的目的；所述鼻粘膜给药用药物组合物的特征在于，在含有催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的水性制剂中，包含聚羧乙烯，渗透压比低于1，由此完成了本专利技术。即，本专利技术是一种鼻粘膜给药用药物组合物，其特征在于，包含催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物、和聚羧乙烯，渗透压比低于1。此外，本专利技术进一步包含盐类，粘度优选为100～10000mPa·s，进一步优选为1500～2800mPa·s。进而，本专利技术优选的是，摩尔渗透压浓度为0～200mOsm。进而，本专利技术优选的是，相对于鼻粘膜给药用药物组合物，含有0.1～2.0重量%的聚羧乙烯。进而，本专利技术优选的是，相对于鼻粘膜给药用药物组合物，含有0.01～20mM的盐类。专利技术的效果根据本专利技术，可得到催产素从鼻粘膜的吸收性高，且在安全性方面的顾虑少的滴鼻剂。附图说明图1是表示各实施例及比较例中的兔血浆中催产素浓度的时间变化的图。具体实施方式对于本专利技术中的药物组合物而言，在不包含聚羧乙烯的条件下，仅降低包含催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的水性组合物的摩尔渗透压浓度，则无法获得催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的显著的吸收性提高。此外，仅在渗透压比为1(等渗)或更高的水性组合物中添加聚羧乙烯，也无法获得催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的显著的吸收性提高。即，对于包含催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的水性组合物，通过包含聚羧乙烯，并且使渗透压比低于1，从而实现显著的吸收性提高。本专利技术中，作为有效成分的催产素是Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly的氨基酸序列的肽。作为催产素，可以是其酸加成盐；作为代表性的酸加成盐，可列举醋酸盐，但不限于此；作为催产素衍生物，可列举去氨缩宫素(demoxytocin)、卡贝缩宫素(carbetocin)以及它们的酸加成盐、或者附加了多糖或聚乙二醇作为连接体的衍生物等，但不限于这些。此外，本专利技术中的催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物的含量可以根据治疗的目标疾病、目标患者的症状或年龄等治疗目的来决定，无法一概而论；作为一例，相对于制剂，可以为0.001～1.0重量%、优选为0.004～0.4重量%。本专利技术组合物的渗透压比低于1。本专利技术中所谓渗透压比是指，本专利技术组合物的摩尔渗透压浓度相对于生理盐水(氯化钠0.900g/水100mL)的摩尔渗透压浓度即286mOsm的比值，视为等渗性的尺度。生理盐水的摩尔渗透压浓度是与给药部位的生物体粘膜组织通常的摩尔渗透压浓度大致相同的摩尔渗透压浓度，但生物体粘膜组织的摩尔渗透压浓度存在变动，本专利技术中，将等渗(本专利技术中所谓等渗是指与生物体粘膜组织的摩尔渗透压浓度相等的摩尔渗透压浓度)设为286mOsm±5%，即272mOsm～300mOsm，特别是在该范围内渗透压比视为1。本专利技术组合物的摩尔渗透压浓度优选为0～200mOsm、更优选为0～150mOsm、进而依序更优选为0～100mOsm、0～70mOsm、0～50m本文档来自技高网...

【技术保护点】
鼻粘膜给药用药物组合物，其特征在于，含有催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物、以及聚羧乙烯，渗透压比低于1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 JP 2015-2144811.鼻粘膜给药用药物组合物，其特征在于，含有催产素或其酸加成盐或者它们的衍生物、以及聚羧乙烯，渗透压比低于1。2.根据权利要求1所述的鼻粘膜给药用药物组合物，其中，进一步含有盐类，粘度为100～10000mPa·s。3.根据权利要求2所述的鼻粘膜给药用药物组合物，其中，粘度为150...

【专利技术属性】
技术研发人员：丸尾享，永野笃弘，野中优子，古川亮，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP