用于治疗多囊肾病的方法技术

本文提供了使用靶向miR‑17的修饰的寡核苷酸来治疗多囊肾病，包括常染色体显性多囊肾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多囊肾病的方法本申请要求2015年8月26日提交的美国临时申请号62/210,031的优先权权益，所述美国临时申请出于任何目的以引用的方式整体并入本文。
本文提供用于治疗多囊肾病的方法和组合物。背景多囊肾病是一种遗传病症，其中多个充满流体的囊肿在肾以及身体中的其他部位发展。多囊肾病可作为常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)或常染色体显性多囊肾病(ADPKD)遗传。常染色体显性多囊肾病是由PKD1或PKD2基因中的突变引起的。ADPKD是一种进行性疾病，其中囊肿形成和肾肿大导致肾功能不全，并且最终在50％到60岁的患者中导致终末期肾病。ADPKD患者可能需要终身透析和/或肾移植。目前不存在批准的治疗剂用于治疗ADPKD。专利技术概述在此提供用于治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含由8至25个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与miR-17互补。在某些实施方案中，所述受试者患有多囊肾病。在某些实施方案中，所述受试者疑似患有多囊肾病。在某些实施方案中，所述受试者在施用包含所述修饰的寡核苷酸的化合物之前已被诊断为患有多囊肾病。在一些实施方案中，所述受试者在施用包含所述修饰的寡核苷酸的化合物之前被确定为在所述受试者的肾、尿液或血液中具有升高的miR-17水平。在某些实施方案中，多囊肾病是常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。在一些实施方案中，多囊肾病是常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)。在一些实施方案中，所述受试者具有PKD1基因中的突变。在一些实施方案中，所述受试者具有PKD2基因中的突变。在某些实施方案中，所述受试者具有增加的肾脏总体积。在一些实施方案中，所述受试者患有高血压。在一些实施方案中，所述受试者的肾功能受损。在一些实施方案中，所述受试者需要改善的肾功能。在本文提供的任何实施方案中，向患有多囊肾病的受试者施用包含与miR-17互补的修饰的寡核苷酸的化合物可改善所述受试者的肾功能；延迟所述受试者的肾功能的恶化；减小所述受试者的肾脏总体积；减缓所述受试者的肾脏总体积的增加；抑制所述受试者的囊肿生长；减缓所述受试者的囊肿生长的增加；减轻所述受试者的肾痛；减缓所述受试者的肾痛的增加；延迟所述受试者的肾痛的发作；降低所述受试者的高血压；减缓所述受试者的高血压的恶化；延迟所述受试者的高血压的发作；减轻所述受试者的肾的纤维化；减缓所述受试者的肾的纤维化的恶化；延迟所述受试者的终末期肾病的发作；延迟所述受试者进行透析的时间；延迟所述受试者进行肾移植的时间；和/或提高所述受试者的预期寿命。在本文提供的任何实施方案中，向患有多囊肾病的受试者施用包含与miR-17互补的修饰的寡核苷酸的化合物可减轻所述受试者的白蛋白尿；减缓所述受试者的白蛋白尿的恶化；延迟所述受试者的白蛋白尿的发作；减轻所述受试者的血尿；减缓所述受试者的血尿的恶化；延迟所述受试者的血尿的发作；降低所述受试者的血尿素氮；降低所述受试者的血液中的肌酸酐；提高所述受试者的肌酸酐清除率；降低所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；提高所述受试者的肾小球滤过率；减缓所述受试者的肾小球滤过率的恶化；降低所述受试者的尿液中的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；和/或减少所述受试者的尿液中的肾损伤分子-1(KIM-1)蛋白。本文提供的任何实施方案可包括测量所述受试者的肾脏总体积；测量所述受试者的高血压；测量所述受试者的肾痛；测量所述受试者的肾的纤维化；测量所述受试者的血液中的血尿素氮；测量所述受试者的血液中的肌酸酐；测量所述受试者的肌酸酐清除率；测量所述受试者的白蛋白尿；测量所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；测量所述受试者的肾小球滤过率；测量所述受试者的尿液中的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；和/或测量所述受试者的尿液中的肾损伤分子-1(KIM-1)蛋白。在某些实施方案中，所述肾脏总体积是高度经过调整的肾脏体积。在某些实施方案中，囊肿存在于受试者的肾中。在一些实施方案中，囊肿存在于受试者的肾和肝中。本文提供的任何实施方案可包括施用至少一种为抗高血压剂的另外的疗法。本文提供的任何实施方案可包括施用至少一种选自以下的另外的疗法：血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、利尿剂、钙通道阻滞剂、激酶抑制剂、肾上腺素能受体拮抗剂、血管舒张剂、苯并二氮杂卓、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、内皮素受体阻滞剂、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白抑制剂、激素类似物、加压素受体2拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、透析以及肾移植。在某些实施方案中，加压素受体2拮抗剂是托伐普坦。在某些实施方案中，血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂是选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、喹那普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、培哚普利以及群多普利。在某些实施方案中，所述血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)是选自坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦以及依普罗沙坦。在某些实施方案中，ACE抑制剂以0.5至1mg/m2/天、1至6mg/m2/天、1至2mg/m2/天、2至4mg/m2/天或4至8mg/m2/天范围内的剂量施用。在某些实施方案中，ARB以6.25至150mg/m2/天范围内的剂量施用。在任何这些实施方案中，ARB以6.25mg/m2/天、10mg/m2/天、12.5mg/m2/天、18.75mg/m2/天、37.5mg/m2/天、50mg/m2/天或150mg/m2/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述至少一种另外的疗法是醛固酮受体拮抗剂。在某些实施方案中，醛固酮受体拮抗剂是螺内酯。在某些实施方案中，螺内酯以每天10-35mg范围内的剂量施用。在某些实施方案中，螺内酯以每天25mg的剂量施用。在某些实施方案中，激酶抑制剂是选自博舒替尼和KD019。在某些实施方案中，mTOR抑制剂是选自依维莫司、雷帕霉素和西罗莫司。在某些实施方案中，激素类似物是选自生长抑素和促肾上腺皮质激素。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与miR-17的核碱基序列(SEQIDNO:1)至少90％互补、至少95％互补或100％互补。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含核碱基序列5'-GCACTTTG-3'(SEQIDNO:3)，其中所述核碱基序列中的每个T独立地选自T和U。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸由8至25、8至12、12至25、15至25或17至23个连接的核苷组成。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸由8个、9个、10个、11个或12个连接的核苷组成。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸由12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个连接的核苷组成。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸由15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个连接的核苷组成。在本文提供的任何实施方案中，所述修饰的寡核苷酸由17个、18个、19个、20个、21个、22个或23个连接的核苷组成。在本文提供的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含由8至25个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与miR‑17互补。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.26 US 62/210,0311.一种治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含由8至25个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与miR-17互补。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有多囊肾病。3.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者疑似患有多囊肾病。4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用所述修饰的寡核苷酸之前已被诊断为患有多囊肾病。5.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用所述修饰的寡核苷酸之前被确定为在所述受试者的肾、尿液或血液中具有升高的miR-17水平。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多囊肾病是常染色体隐性多囊肾病或常染色体显性多囊肾病。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多囊肾病是常染色体显性多囊肾病。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自PKD1基因中的突变或PKD2基因中的突变的突变。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的肾脏总体积。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高血压。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者的肾功能受损。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者需要改善的肾功能。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用：a)改善所述受试者的肾功能；b)延迟所述受试者的肾功能的恶化；c)减小所述受试者的肾脏总体积；d)减缓所述受试者的肾脏总体积的增加；e)抑制所述受试者的囊肿生长；f)减缓所述受试者的囊肿生长的增加；g)减轻所述受试者的肾痛；h)减缓所述受试者的肾痛的增加；i)延迟所述受试者的肾痛的发作；j)降低所述受试者的高血压；k)减缓所述受试者的高血压的恶化；l)延迟所述受试者的高血压的发作；m)减轻所述受试者的肾的纤维化；n)减缓所述受试者的肾的纤维化的恶化；o)延迟所述受试者的终末期肾病的发作；p)延迟所述受试者进行透析的时间；q)延迟所述受试者进行肾移植的时间；和/或r)提高所述受试者的预期寿命。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用：a)减轻所述受试者的白蛋白尿；b)减缓所述受试者的白蛋白尿的恶化；c)延迟所述受试者的白蛋白尿的发作；d)减轻所述受试者的血尿；e)减缓所述受试者的血尿的恶化；f)延迟所述受试者的血尿的发作；g)降低所述受试者的血尿素氮；h)降低所述受试者的血液中的肌酸酐；i)提高所述受试者的肌酸酐清除率；j)降低所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；k)提高所述受试者的肾小球滤过率；l)减缓所述受试者的肾小球滤过率的恶化；m)降低所述受试者的尿液中的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；和/或n)减少所述受试者的尿液中的肾损伤分子-1(KIM-1)蛋白。15.如前述权利要求中的一项所述的方法，所述方法包括：a)测量所述受试者的肾脏总体积；b)测量所述受试者的高血压；c)测量所述受试者的肾痛；d)测量所述受试者的肾的纤维化；e)测量所述受试者的血液中的血尿素氮；f)测量所述受试者的血液中的肌酸酐；g)测量所述受试者的肌酸酐清除率；h)测量所述受试者的白蛋白尿；i)测量所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；j)测量所述受试者的肾小球滤过率；k)测量所述受试者的尿液中的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；和/或l)测量所述受试者的尿液中的肾损伤分子-1(KIM-1)蛋白。16.如权利要求9、13和15中任一项所述的方法，其中所述肾脏总体积是高度经过调整的肾脏体积。17.如权利要求13所述的方法，其中所述囊肿存在于所述受试者的一个或多个肾中。18.如权利要求13所述的方法，其中所述囊肿存在于所述受试者的肝中。19.如前述权利要求中任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·安德罗萨维奇，B·N·周，V·D·帕特尔，
申请(专利权)人：莱古路斯治疗法股份有限公司，得克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US