阿扎那韦用于改良通过UGT1A1代谢的药物的药物动力学的用途制造技术

一种改良通过ＵＧＴ１Ａ１直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改良通过UDP葡糖醛酰-转移酶同工型1A1(UGT1A1)进行新陈代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，其中所述药物结合阿扎那韦(atazanavir)给药。本专利技术还涉及抑制HIV整合酶、治疗和预防HIV感染和治疗、预防和延迟AIDS发作的方法，其中所述方法涉及口服给药通过UGT1A1进行新陈代谢的HIV整合酶抑制剂协同阿扎那韦。
技术介绍
UDP-葡糖醛酰转移酶(UGTs)是催化内源性和生物体内异物化学物质葡糖醛酸化的酶家族；即，UGTs催化葡糖醛酸基由辅因子尿苷二磷酸-葡糖醛酸向基质上的传送。该传送通常是对亲核O、N或者S杂原子进行的。基质包括已经通过相I反应(例如，P450依赖的氧化代谢)得到官能化的生物体内异物以及内源性化合物，比如胆红素、甾体激素和甲状腺激素。虽然通常将葡糖醛酸化分为相II代谢(在P450依赖的氧化代谢后存在的阶段)，但是，许多化合物并不需要事先氧化，因为它们已经具有可以进行葡糖醛酸化的官能团。如果基质的分子量低(小于约250克)，那么葡糖醛酸化的产品就排泄在尿中，同时分子量较大的葡糖醛酸化的基质排泄在胆汁中。UGTs在数种重要的代谢功能中起着关键作用，所述代谢功能比如药物(例如，非甾族抗炎药物、阿片样物质、抗组胺剂、抗精神病药和抗抑郁药)排除；环境污染物(比如苯并(a)芘)的排毒；雄激素、雌激素、孕酮和类视黄醇的激素水平调整；和亚铁血红素降解产物胆红素的排除。UGTs位于肝、肾、肠管、皮肤、脑、脾脏和鼻粘膜的微粒体中，在此它们同细胞色素P450酶和含黄素单加氧酶位于内质网膜的同一侧；并且由此它们得到了理想定位，从而促进相I药物代谢的进行。在药物代谢中涉及的UGTs通过两个基因家族(UGT1和UGT2)进行编码。在大多数生物体内异物进行代谢的人类肝中表达的UGT1家族的成员包括UGT 1A1、1A3、1A4、1A6和1A9。UDP葡糖醛酸基转移酶同工型1A1(UGT1A1)催化胆红素的葡糖醛酸化作用。一些口服给药的药物，包括某些HIV整合酶抑制剂，都通过UGT1A1直接进行新陈代谢，这会产生不利的药物动力学和需要比所需或者合意剂量更频繁和/或更高的剂量。频繁剂量给药(例如，每天三次或者更多次剂量给药)的需要会导致患者有意或者无意不服从于药物制度。更高剂量的应用会导致不良反应和/或毒性作用的升高。所述药物与抑制UGT1A1代谢的试剂的给药可以改良该药物的药物动力学，这可以使得剂量频率得到降低。由共同给药UGT1A1抑制剂所产生的改良的药物动力学还可以允许使用较低的剂量，这可以降低或者消除不良反应和毒性作用的发生和/或严重程度。据此，需要发现可以改良通过UGT1A1进行新陈代谢的药物的药物动力学。以下参考文献为有意义的相关
技术介绍
US 2003/0215462 A1公开了通过共同给药所述化合物与UDP葡糖醛酸基转移酶抑制剂而增强某些口服给药的药物化合物的生物利用度的方法。WO 03/35076和相应的US 2005/0075356各自公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077和相应的US2005/0025774各自公开了某些为HIV整合酶抑制剂的N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺。这些参考文献各自都公开了其中描述的羧酰胺化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，其中阿扎那韦包括在适宜的试剂名单中。WO 2004/058756公开了某些为HIV整合酶抑制剂的羟基-四氢吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相关羧酰胺。该参考文献还公开了其中所述羧酰胺化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，并且指出所述适宜的试剂包括在WO 02/30930中表格中所列举的那些试剂，其中所述表格包括阿扎那韦。WO 2005/087768公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的羟基多氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物。该参考文献还公开了所述化合物协同一种或者多种用于治疗HIV感染或者AIDS的试剂的用途，并且指出阿扎那韦包括在适宜的试剂中。专利技术概述现已发现，阿扎那韦与通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物的共同给药可以改良所述药物的药物动力学。更特别而言，本专利技术包括改良通过UGT1A1直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，所述方法包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物(特别是人类)有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合物。根据下述说明书、实施例以及附属权利要求，本专利技术的多种实施方案、方面和特征将得到进一步描述或者将显得明确。附图简述附图说明图1是如实施例2制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。图2是如实施例2所制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。专利技术详述本专利技术涉及口服给药有效量的通过UGT1A1直接进行新陈代谢的药物和阿扎那韦的组合物。应当理解，所述药物和阿扎那韦可以单独或者一起给药。当单独给药时，它们可以同时给药或者在不同时间给药(例如，交替给药)。当一起给药时，它们可以分离的组合物进行给药，所述组合物可以包装在一起或者分别包装，或者它们可以作为单一组合物进行给药。适用于本专利技术的药物是UGT1A1-介导的代谢作用显著的那些化合物。在上下文中，“显著”是指至少约20％的口服给药药物通过UGT1A1直接进行新陈代谢。特别适用于本专利技术方法中的的药物是在口服给药之后代谢的主要途径是通过UGT1A1进行直接代谢的药物。在此，术语“直接代谢”及其变形(例如，“直接代谢的”)是指涉及药物的直接葡糖醛酸化作用的代谢；即，基本上不存在先前的药物相I-型氧化。阿扎那韦(还定义为BMS-232632)是有效用于治疗HIV感染的HIV-1蛋白酶的氮杂肽抑制剂。阿扎那韦具有以下结构式 并且其化学名称为-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6--2，5，6，10，13-五氮杂十四碳二]酸二甲酯。阿扎那韦硫酸盐已经被批准用于治疗HIV感染，以商品名为REYATAZTM(Bristol-Myers Squibb)的胶囊形式销售。阿扎那韦公开在US 5849911中和阿扎那韦硫酸盐公开在US 6087383中。2004版的Physician’s Desk Reference(参见p.1082)公开，阿扎那韦是UDP-葡糖醛酸基转移酶同工型1A1(UGT1A1)的抑制剂。在此，药物的药物动力学(PK)改进是指，同通过给药不存在阿扎那韦的药物而获得的相应值相比，由于共同给药所述药物与阿扎那韦而导致一种或者多种以下PK参数的增加峰值血浆浓度(Cmax)、槽血浆浓度(Cmin)、由血浆浓度与时间曲线下的面积测定的血流中药物量(AUC0-最后，其中“最后”是指最后取样的时间，例如，24小时)和半衰期(T1/2)。所述药物和阿扎那韦可以各自独立并且交互地以药学上可接受的盐的形式进行给药。术语“药学上可接受的盐”在此是指具有母体试剂的效力并且不是生物学或者其它方面不期望的盐的盐(例如，既不会使其受者中毒也不会对其受者有其它害处)。适宜的盐包括酸加成盐，其可以通过，例如，将母体化合物溶液与药学上可接受的酸(比如氢氯酸、硫酸、乙酸、三氟乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改良通过ＵＧＴ１Ａ１直接进行新称代谢的口服给药药物的药物动力学的方法，包括口服给药需要所述药物治疗的哺乳动物有效量的所述药物或者其药学上可接受的盐和阿扎那韦或者其药学上可接受的盐的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K卡萨亨，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]