一种4-溴-4`-丙基联苯的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种4‑溴‑4'‑丙基联苯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺反应条件苛刻、总收率低的问题。本发明专利技术避免了黄鸣龙反应还原需要的超高温反应条件或者卤锂交换反应需要的超低温反应条件，不使用致癌化合物碘丙烷，反应条件温和，合成工艺条件更容易控制，易于操作，后处理简单；本发明专利技术的合成工艺化学反应原子经济性高，相比于现有工艺中的20‑30%的总收率，本工艺总收率达57%，显著提高产品收率；本发明专利技术使用廉价易得的工业化学品联苯做起始原料，降低成本。

Synthesis of a 4- bromine -4`- propyl biphenyl

The invention discloses a synthesis process of 4 brominated 4'propyl biphenyl, which relates to the field of pharmaceutical synthesis technology, and solves the problem of harsh reaction conditions and low total yield in the existing process. The invention avoids the ultra high temperature reaction conditions required by the Huang Minglong reaction reduction or the ultra low temperature reaction conditions required by the halogen exchange reaction. It does not use the carcinogenic compound iodipropane, the reaction conditions are mild, the synthetic process conditions are more easily controlled, the operation is easy, and the post-processing is simple; the synthetic process of the synthetic process of the invention is the atom of the invention. The total yield of the process is 57%, and the yield of the product is up to 57% compared to the total yield of 20 of the existing technology. The invention uses cheap and easy industrial chemical biphenyl as the starting material to reduce the cost.

【技术实现步骤摘要】
一种4-溴-4’-丙基联苯的合成工艺
本专利技术涉及医药合成
，更具体地说，它涉及一种4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺。
技术介绍
4-溴-4'-丙基联苯是一种重要的有机合成中间体，其与硼酸酯反应制得的4-丙基联苯硼酸作为液晶单体，广泛应用于用于液晶材料的合成。同时，4-溴-4'-丙基联苯通过金属催化，能够发生各种偶合反应，是医药行业重要的骨架结构。通过文献调研，4-溴-4'-丙基联苯的合成有以下几种途径。一是通过Friedel-Crafts酰基化反应(JournalofMaterialChemistry:C,MaterialforOpticalandElectronicDevices,2014,2,891-900)，公开号为CN1876622A的中国专利技术专利中采用溴联苯和乙酰氯反应，得到的中间体用黄鸣龙反应还原，合成路线如反应式1所示。但是众所周知，黄鸣龙反应还原一般都要150-200反应的高温，这对于产业化来是一个极大的挑战，对工厂设备有很高的要求，也存在极大的安全隐患。反应式1。另外，在专利PCT2002035580中的合成路线如反应2所示，对二溴联苯和丁基锂发生卤锂交换后，和碘丙烷反应也可以制备4-溴-4'-丙基联苯。然而，这条路线同样存在着很大的缺陷。首先溴原子和碘原子都要在反应中取代掉，由于他们的原子量比较大，所以化学反应原子经济性不高，总收率仅为20-30％。其次，卤锂交换反应通常在-78度以下反应，很多工厂的设备难以达到。最后，碘在碱性条件下很容易发生消除反应，导致碘丙烷过量很多，而且碘丙烷作为一种致癌试剂，在工业生产中也需要严格的保护措施。反应式2。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，以非常廉价的工业化学品联苯做起始原料，通过Friedel-Crafts酰基化反应引入丙酰基，用硼氢化钠还原后，在对甲基苯磺酸的催化下，发生消除反应得到化合物4，未经分离，化合物4在钯催化下经过加氢反应，得到化合物5，通过溴化反应得到4-溴-4'-丙基联苯。该工艺操作非常简单，反应条件温和，避免了高温加热，没有使用剧毒化学品水合肼和碘丙烷，操作安全。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，化合物2的合成：往反应瓶中依次加入联苯、第一有机溶剂、丙酰氯,充分搅拌，冷却降温，当温度降至5-10℃后,开始缓慢加入氯化铝,加完后室温搅拌4-6小时，然后冷却降温至0-10℃，滴加水淬灭反应，静置分层，分去水相，有机相再用水搅拌洗涤两次，有机相旋干，旋干后用第二有机溶剂重结晶，烘干得到化合物2；步骤二，化合物3的合成：往反应瓶中加入化合物2、第三有机溶剂,搅拌，冷却降温至10-15℃,开始滴加硼氢化钠水溶液，加完后室温搅拌2-4小时，反应完后加入乙酸乙酯、水和浓盐酸，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物3；步骤三，化合物4的合成：往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂、对甲苯磺酸,充分搅拌，加热升温至80-90℃并维持反应3-6小时，冷却降温至15-30℃,加入乙酸乙酯、水，搅拌后静置分层，分去水相，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相直接用于下一步反应；步骤四，化合物5的合成：把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中，加入钯碳氢化，加热升温，保持35-45℃搅拌10-15小时，反应结束后，冷却降温至15-30℃,抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品，用甲醇重结晶，得到白色固体即为化合物5；步骤五，化合物6的合成：往反应瓶中依次加入化合物5、第五有机溶剂、氯化铁,充分搅拌，慢慢加入液溴，恒温20-30℃并维持反应15-20小时后，加入质量浓度为10％-20％的氢氧化钠水溶液淬灭反应，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物6的粗品，在甲醇里打浆，降温过滤，沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6；所述合成工艺如下反应式进行：进一步优选为，所述第一有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、甲苯中的任意一种。进一步优选为，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正庚烷中的任意一种组合。进一步优选为，所述第三有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种；所述第四有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的任意一种。进一步优选为，所述第五有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸中的任意一种。进一步优选为，所述步骤一具体包括，化合物2的合成：往反应瓶中依次加入1当量联苯、第一有机溶剂、1.0-1.15当量丙酰氯,第一有机溶剂与联苯的重量比为3-5:1，充分搅拌，冷却降温，当温度降至5-10℃后,开始缓慢加入1.05-1.3当量氯化铝,加完后室温搅拌4-6小时，然后冷却降温至0-10℃，滴加水淬灭反应，静置分层，分去水相，有机相再用水搅拌洗涤两次，有机相旋干，旋干后用第二有机溶剂重结晶，烘干得到化合物2。进一步优选为，所述步骤二具体包括，化合物3的合成：往反应瓶中加入1当量化合物2、第三有机溶剂,第三有机溶剂与化合物2重量比为3-5：1，搅拌，冷却降温至10-15℃,开始滴加硼氢化钠水溶液，硼氢化钠水溶液由0.5-0.6当量硼氢化钠和0.5-1当量水组成，加完后室温搅拌2-4小时，反应完后加入5-7当量乙酸乙酯、3-4当量水和1.5当量浓盐酸，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物3。进一步优选为，所述步骤三具体包括，化合物4的合成：往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂、0.1-0.2当量对甲苯磺酸,第四有机溶剂的加入量是化合物2的重量的3-6倍，充分搅拌，加热升温至80-90℃并维持反应3-6小时，冷却降温至15-30℃,加入3-5当量乙酸乙酯、3-4当量水，搅拌后静置分层，分去水相，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相直接用于下一步反应。进一步优选为，所述步骤四具体包括，化合物5的合成：把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中，加入0.05-0.2当量钯碳氢化，加热升温，保持35-45℃搅拌10-15小时，反应结束后，冷却降温至15-30℃,抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品，用甲醇重结晶，得到白色固体即为化合物5。进一步优选为，所述步骤五具体包括，化合物6的合成：往反应瓶中依次加入1当量化合物5、第五有机溶剂、0.1-0.3当量氯化铁,第五有机溶剂与化合物5的重量比为4-6：1，充分搅拌，慢慢加入1.1-1.2当量液溴，恒温20-30℃并维持反应15-20小时后，加入质量浓度为10％-20％的氢氧化钠水溶液淬灭反应，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物6的粗品，在甲醇里打浆，降温过滤，沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术避免了黄鸣龙反应还原需要的超高温反应条件或者卤锂交换反应需要的超低温反应条件，不使用致癌化合物碘丙烷，反应条件温和，合成工艺条件更容易控制，易于操作，后处理简单；(2)本专利技术的合成工艺化学反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑溴‑4'‑丙基联苯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物2的合成：往反应瓶中依次加入联苯、第一有机溶剂、丙酰氯,充分搅拌，冷却降温，当温度降至5‑10℃后,开始缓慢加入氯化铝,加完后室温搅拌4‑6小时，然后冷却降温至0‑10℃，滴加水淬灭反应，静置分层，分去水相，有机相再用水搅拌洗涤两次，有机相旋干，旋干后用第二有机溶剂重结晶，烘干得到化合物2；步骤二，化合物3的合成：往反应瓶中加入化合物2、第三有机溶剂,搅拌，冷却降温至10‑15℃,开始滴加硼氢化钠水溶液，加完后室温搅拌2‑4小时，反应完后加入乙酸乙酯、水和浓盐酸，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物3；步骤三，化合物4的合成：往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂、对甲苯磺酸,充分搅拌，加热升温至80‑90℃并维持反应3‑6小时，冷却降温至15‑30℃,加入乙酸乙酯、水，搅拌后静置分层，分去水相，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相直接用于下一步反应；步骤四，化合物5的合成：把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中，加入钯碳氢化，加热升温，保持35‑45℃搅拌10‑15小时，反应结束后，冷却降温至15‑30℃,抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品，用甲醇重结晶，得到白色固体即为化合物5；步骤五，化合物6的合成：往反应瓶中依次加入化合物5、第五有机溶剂、氯化铁,充分搅拌，慢慢加入液溴，恒温20‑30℃并维持反应15‑20小时后，加入质量浓度为10％‑20％的氢氧化钠水溶液淬灭反应，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物6的粗品，在甲醇里打浆，降温过滤，沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6；所述合成工艺如下反应式进行：...

【技术特征摘要】
1.一种4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物2的合成：往反应瓶中依次加入联苯、第一有机溶剂、丙酰氯,充分搅拌，冷却降温，当温度降至5-10℃后,开始缓慢加入氯化铝,加完后室温搅拌4-6小时，然后冷却降温至0-10℃，滴加水淬灭反应，静置分层，分去水相，有机相再用水搅拌洗涤两次，有机相旋干，旋干后用第二有机溶剂重结晶，烘干得到化合物2；步骤二，化合物3的合成：往反应瓶中加入化合物2、第三有机溶剂,搅拌，冷却降温至10-15℃,开始滴加硼氢化钠水溶液，加完后室温搅拌2-4小时，反应完后加入乙酸乙酯、水和浓盐酸，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物3；步骤三，化合物4的合成：往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂、对甲苯磺酸,充分搅拌，加热升温至80-90℃并维持反应3-6小时，冷却降温至15-30℃,加入乙酸乙酯、水，搅拌后静置分层，分去水相，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相直接用于下一步反应；步骤四，化合物5的合成：把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中，加入钯碳氢化，加热升温，保持35-45℃搅拌10-15小时，反应结束后，冷却降温至15-30℃,抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品，用甲醇重结晶，得到白色固体即为化合物5；步骤五，化合物6的合成：往反应瓶中依次加入化合物5、第五有机溶剂、氯化铁,充分搅拌，慢慢加入液溴，恒温20-30℃并维持反应15-20小时后，加入质量浓度为10％-20％的氢氧化钠水溶液淬灭反应，搅拌后静置分层，有机相再用水洗涤两次,除去水相，有机相旋干，得到化合物6的粗品，在甲醇里打浆，降温过滤，沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6；所述合成工艺如下反应式进行：2.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、甲苯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正庚烷中的任意一种组合。4.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，其特征在于，所述第三有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种；所述第四有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的任意一种。5.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺，其特征在于，所述第五有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸中的任意一种。6.根据权利要求1所述的4-溴-4'-...

【专利技术属性】
技术研发人员：林长学，宋东，李文杰，
申请(专利权)人：上海仁实医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31