制备阿地溴铵的方法技术

本发明专利技术提供制备(3R)‑3‑[2‑羟基(二‑2‑噻吩基)乙酰氧基]‑1‑(3‑苯氧基丙基)‑1‑氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴铵)的方法，其通过将2‑羟基‑2,2‑二噻吩‑2‑基乙酸1‑氮杂二环[2.2.2]辛‑3(R)基甲酯与3‑苯氧基丙基溴化物反应来进行，其中所述反应在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂或溶剂混合物选自酰胺和/或选自具有亚砜基团的溶剂。本发明专利技术还提供晶体阿地溴铵，其特征在于粉末XRPD图谱具有在7.7±0.2°2θ、10.4±0.2°2θ、13.2±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、24.2±0.2°2θ、25.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、29.2±0.2°2θ、30.8±0.2°2θ处的峰。本发明专利技术还提供药物组合物，其包含本发明专利技术的阿地溴铵和药学上可接受的赋形剂。

Method of preparation of ammonium bromide

The present invention provides a method for preparing (3R) 3 [2 hydroxyl (two polystyrene 2 thiophene) acetoxy (3 phenoxy propyl) 1 ring [2.2.2] octane bromide (bromide bromide), which is brominated by 2 hydroxyl 2,2 two thiophene 2 acetyl acetic acid 1 ring [2.2.2] symplectic 3 (R) base methyl ester and 3 The reaction is carried out in which the reaction is carried out in a solvent or solvent mixture, the solvent or solvent mixture selected from the amide and / or from a solvent with the sulfoxide group. The present invention also provides crystal atrominium, which is characterized by the peaks at 7.7 + 0.2 degree 2 theta, 10.4 + 0.2 degree 2 theta, 13.2 + 0.2 degree 2 theta, 13.8 + 0.2 degree 2 [theta], 19.9 + 2 degrees theta, 13.2 + 0.2 degree theta, normalized [theta]. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising the ammonium bromide and the pharmaceutically acceptable excipients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备阿地溴铵的方法本专利技术涉及制备阿地铵盐(aclidiniumsalt)(特别是阿地溴铵)的方法。本专利技术还涉及包含阿地铵盐(aclidinium)的药物组合物，其为干粉剂、溶液剂或混悬剂的形式。本专利技术涉及制备阿地铵盐的新方法。阿地铵盐的化学名称是(3R)-3-[2-羟基(二-2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓(azonia)二环[2.2.2]辛烷。下面描绘了阿地铵盐的结构(I)：其中：X-是药学上可接受的阴离子，诸如溴化物、氯化物或碘化物。优选的盐是阿地溴铵，其为季铵盐。阿地溴铵是白色至灰白色的结晶粉末。活性形式是R-异构体，并且S-异构体在体外对毒蕈碱性受体的亲和力较小，且对乙酰胆碱引起的支气管收缩具有有限作用。所述药物被配制为粉雾剂，其包含微粉化的阿地溴铵和α-乳糖一水合物的混合物。阿地溴铵是毒蕈碱拮抗剂，并且可作为BretarisGenuair(欧盟成员国)、TudorzaPressair(美国和加拿大)以及EkliraGenuair(英国)商购获得。WO01/04118中记载了该化合物及其制备方法。之后，在WO2008/009397中以及在文章(J.Med.Chem.2009,52,5076-5092)中记载了改进的方法。WO01/04118中记载的阿地溴铵的方法有两个主要缺点：●使用大过量(5当量)的潜在遗传毒性试剂(3-苯氧基丙基溴化物)；●反应时间长(72小时)。WO2008/009397中记载的方法旨在通过使用特定的溶剂组、减少3-苯氧基丙基溴化物的量和控制该试剂在终产物中的含量来克服这些缺点。在使用特定溶剂(沸点为50℃至210℃的酮或环醚)，同时使用减少量的试剂(3-苯氧基丙基溴化物)下，该方法能够将反应时间降低至8小时。然而，这是以在回流下进行反应为代价的。此外，考虑到所考虑的溶剂的沸点为50℃至210℃，在一些情况下，反应温度必须非常高，这给所述方法带来额外的操作挑战。我们现在设计了稳定得到具有高化学纯度(高于99.0％，优选高于99.5％)且为一致的多晶型物的产物，同时最小化或消除上述缺点的方法。本方法还能够制备具有受控粒度的产物。根据本专利技术的一个方面提供制备(3R)-3-[2-羟基(二-2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴铵)的方法，其通过将2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基甲酯与3-苯氧基丙基溴化物反应来进行，其中所述反应在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂或溶剂混合物选自酰胺和/或选自具有亚砜基团的溶剂。在另一方面中，本专利技术提供晶体阿地溴铵，其特征在于粉末XRPD图谱具有在7.7±0.2°2θ、10.4±0.2°2θ、13.2±0.2°2θ、13.8±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、24.2±0.2°2θ、25.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、29.2±0.2°2θ、30.8±0.2°2θ处的峰。在另一方面中，本专利技术提供晶体和无定形阿地溴铵的混合物，其任选地可根据本文中所述的方法获得，其特征在于如下所描绘的粉末XRPD图谱：在另一方面中，本专利技术提供制备阿地溴铵的方法，所述方法包括将阿地溴铵在溶剂或溶剂混合物中的溶液干燥，优选地通过喷雾干燥。在另一方面中，本专利技术提供药物组合物，其包含如本文中公开的阿地铵的药学上可接受的盐(优选阿地溴铵)和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述阿地溴铵根据本文中所述的方法制备。在另一方面中，本专利技术提供如本文中公开的阿地溴铵，或根据本文中公开的方法获得的阿地溴铵；或包含如本文中公开的阿地溴铵的药物组合物，其用于药物，优选用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。阿地溴铵的制备涉及3R-奎宁醇(II)和MDTG(III)之间的酯交换反应，以生成N-去丙基阿地铵(IV)，然后N-去丙基阿地铵与3-苯氧基丙基溴化物(V)反应(季铵化反应)以合成阿地溴铵(路线1)。对于所述酯交换反应，可以使用多种碱，尤其是K2CO3、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三氮杂双环癸烯(TBD)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。通过在季铵化反应中使用不同的溶剂或溶剂混合物，本专利技术的方法能够克服现有技术的缺点，同时在低于100℃的温度下(即在大约室温的温度下，最优选在20-30℃的温度下，优选在约30℃或20℃的温度下)进行反应。令人惊奇的是，反应时间维持在小于8小时，优选小于6小时，更优选小于4小时，并且遗传毒性试剂的量优选维持在1.2到2.0摩尔当量。所选择的溶剂可以是具有亚砜基团的溶剂(优选为二甲基亚砜(DMSO)、二乙基亚砜)或者任意酰胺基团的溶剂(优选为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))，或者它们的混合物。所述季铵化反应的其它优点是可将由此获得的固体物质微粉化以达到期望的粒度范围，例如适于吸入的粒度分布。附图简述图1描绘阿地溴铵的无水晶体形式的粉末XRPD图谱。图2描绘对呈现片状形状颗粒的产物颗粒的扫描电子显微术(SEM)。图3描绘对呈现立方体形状颗粒的产物颗粒的扫描电子显微术(SEM)。图4描绘对呈现非常小的平行管状颗粒的产物颗粒的扫描电子显微术(SEM)。图5描绘无水阿地溴铵的热重分析。图6描绘无水阿地溴铵的差示扫描量热分析(DSC)。图7描绘通过喷雾干燥方法获得的晶体形式和无定形阿地溴铵的混合物的XRPD图谱。图8描绘微粉化后产物的扫描电子显微术(SEM)。专利技术详述本专利技术涉及制备(3R)-3-[2-羟基(二-2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物的方法，其通过将(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯与3-苯氧基丙基溴化物反应来进行，其中所述反应在溶剂或溶剂混合物中于低于它们的沸点的温度下进行，所述溶剂或溶剂混合物选自酰胺和/或具有亚砜基团的其他溶剂或溶剂混合物。反应温度低于100℃，优选低于50℃，并且在优选的方面，所述反应温度为约30℃至约20℃，合适地为约30℃或约20℃。在优选的方面，所述反应在惰性气体流下进行，合适地在干燥惰性气体，优选在干燥氮气流、干燥氦气流或其混合物下进行。在优选的方面，所述反应在低于大气压的压力下进行。标准大气压为101325Pa(相当于760mmHg)，并且压力优选低于该值。作为其它的选择，基于反应发生的地点，压力可以低于环境大气压。优选地，从反应混合物中移除反应期间形成的任何醇。优选地，反应溶剂是DMF或者包含DMF的溶剂混合物，DMA或者包含DMA的溶剂混合物，DMSO或者包含DMSO的溶剂混合物。一种优选的溶剂是DMSO或包含DMSO的溶剂混合物。例如，当使用DMSO作为溶剂时，在不需要任何结晶步骤下，纯度达到高于99.5％。对于其他溶剂，可能需要结晶步骤以达到期望的纯度。在优选的方面，本专利技术的方法是使得3-苯氧基丙基溴化物与(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯的当量摩尔比率为1.2至2.0，优选为1.5至2.0，更优选为约1.8。遗传毒性杂质3-苯氧基丙基溴化物在终产物中的含量总是低本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备(3R)‑3‑[2‑羟基(二‑2‑噻吩基)乙酰氧基]‑1‑(3‑苯氧基丙基)‑1‑氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴铵)的方法，其通过将2‑羟基‑2,2‑二噻吩‑2‑基乙酸1‑氮杂二环[2.2.2]辛‑3(R)基甲酯与3‑苯氧基丙基溴化物反应来进行，其中所述反应在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂或溶剂混合物选自酰胺和/或选自具有亚砜基团的溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.30 PT 1083701.制备(3R)-3-[2-羟基(二-2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(阿地溴铵)的方法，其通过将2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基甲酯与3-苯氧基丙基溴化物反应来进行，其中所述反应在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂或溶剂混合物选自酰胺和/或选自具有亚砜基团的溶剂。2.权利要求1的方法，其中反应温度为低于100℃，优选低于50℃。3.权利要求1或2的方法，其中反应温度为约30℃至约20℃，优选约30℃。4.之前权利要求中任一项的方法，其中反应温度为约20℃。5.之前权利要求中任一项的方法，其中所述反应在惰性气体流下进行，优选在干燥惰性气体流下进行，优选在干燥氮气流、干燥氦气流或其混合物下进行。6.之前权利要求中任一项的方法，其中所述反应在低于大气压的压力下进行。7.之前权利要求中任一项的方法，其中将形成的醇从反应混合物中移除。8.之前权利要求中任一项的方法，其中所述溶剂为DMF或者为包含DMF的溶剂混合物。9.之前权利要求中任一项的方法，其中所述溶剂为DMA或者为包含DMA的溶剂混合物。10.之前权利要求中任一项的方法，其中所述溶剂为DMSO或者为包含DMSO的溶剂混合物。11.之前权利要求中任一项的方法，其中3-苯氧基丙基溴化物与(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羟基(二-2-噻吩基)酯的当量摩尔比率范围是1.2至2.0。12.权利要求11的方法，其中所述范围是1.5至2.0，优选是1.8。13.之前权利要求中任一项的方法，其中反应时间为不多于8小时。14.权利要求13的方法，其中所述反应时间为不多于6小时，更优选为不多于4小时。15.之前权利要求中任一项的方法，其还包括纯化阿地溴铵的步骤，其通过将产物在DMSO中溶解并且使用乙腈作为共溶剂以沉淀纯化的产物来进行。16.之前权利要求中任一项的方法，其中所获得的阿地溴铵是晶体。17.晶体阿地溴铵，其特征在于粉末XRPD图谱具有在7.7±0.2°2θ、10.4±0.2°2θ、13.2±0.2°2θ、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·门德斯，C·卡塞拉，A·C·康斯坦丁诺，B·桑托斯，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE