一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯的合成方法，使S‑甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇‑氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯，其中，所述S‑甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。本发明专利技术提供的改进方法可以提高收率，增加反应安全性以及降低成本。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法
本专利技术涉及一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，属于化学合成

技术介绍
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯是合成阿伐那非重要的中间体。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。其原研是是日本田边三菱制药，授权美国Vivus公司开发，2012年4月，阿伐那非在美国获准上市。阿伐那非相对于竞争产品起效更快，有明显优势。4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯形状为为白色固体，通常由乙氧甲叉丙二酸二乙酯与S-甲基异硫脲硫酸盐在乙醇-乙醇钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与三氯氧磷反应得到目标产物，如下式所示，第一步反应中S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为1:2.3，过量的乙氧甲叉丙二酸二乙酯造成原料浪费，后处理复杂化，还会影响产物纯度，使用乙醇钠作为碱性试剂，工业上乙醇钠都带黄色，对产品的颜色有一定影响，且加料过程中会有较大粉尘，不利于操作；第二步反应中使用大量的三氯氧磷，三氯氧磷遇水放热剧烈，可以引起爆炸，反应安全性低，且反应收率低，专利WO2008129380中收率仅为40%，专利WO2006071940中收率为77%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种可以提高收率，增加反应安全性以及降低成本的高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，使S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:2。所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2~1.8。所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2。采用2N盐酸调节pH至3-4。具体步骤如下：取适量乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，加入适量无水乙醇、S-甲基异硫脲硫酸盐以及氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加水，调节pH至3-4，析出白色固体，过滤，即得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，取上述所得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯加入到反应容器中，加入适量氯化亚砜加热至60℃反应3小时，反应完全后，冷却至0-5℃，加水，0-5℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品，即为目标产物。本专利技术所达到的有益效果：改进后的工艺第一步S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在氢氧化钠-乙醇反应体系中反应，收率提高，可达90%，原料量减少，成本降低，操作简便，产品颜色好为白色固体。第二步使用安全性高的氯化亚砜，反应安全性高，且4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与氯化亚砜反应，收率可达92%，所得产品为白色固体，纯度可达99.8%。具体实施方式下面对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例1：取50g（231.4mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯40.6g，收率82%，纯度：99.7%。实施例2：取47.5g（220mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯38g，收率76.8%，纯度：99.5%。实施例3：取60g（278mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯39g，收率78.8%，纯度：98.8%。实施例4：取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入20g氯化亚砜（168mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品30.1g，收率92%，纯度99.8%，熔点62-64℃。实施例5：取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入30g氯化亚砜（252mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品30g，收率92%，纯度99.7%。实施例6：取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入16.7g氯化亚砜（140mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品27g，收率83%，纯度98.5%。实施例7：取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入18.3g氯化亚砜（154mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品29g，收率89%，纯度99.2%。以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，使S‑甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇‑氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯，其中，所述S‑甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，使S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。2.如权利要求1所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:2。3.如权利要求1所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2~1.8。4.如权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏海洋，胡立文，皱培欢，徐成浩，
申请(专利权)人：吴江信凯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32