银杏内酯衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术对银杏内酯进行了修饰，得到了一系列的银杏内酯B或K的衍生物，该银杏内酯衍生物结构式如式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ所示，通过实验表明，GB或GK结构改造后，对化合物的活性都有提升，尤其以烷基连接吗啉或哌嗪修饰后，活性提高尤为明显。该衍生物在预防或治疗心脑血管疾病中有着广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
银杏内酯衍生物及其应用
本专利技术涉及中药
，尤其涉及银杏内酯衍生物、药学上可接受的盐及其应用。
技术介绍
脑缺血/再灌注损伤对人类生命健康具有严重危害性，据有关研究报道约占脑血管病的70％-85％，其病理生理过程亦十分复杂的，它早期不仅可引起细胞坏死，也可在晚期引起细胞凋亡。血小板(bloodplatelet,PLT)功能的异常在脑缺血再灌注损伤中占重要地位，在缺血脑组织中，因多种诱因刺激作用，PTL粘附性增强并聚集，使得脑组织血流减少，阻碍细胞功能的恢复；在再灌注的过程中，异常增多的氧自由基使PTL的粘附性进一步增加，导致血管阻塞并发生无复流现象，而已聚集的细胞又释放氧自由基，形成恶性循环。血小板活化因子(PAF)是目前发现的功能最强的血小板聚集诱导剂，参与血小板的活化和炎症反应等生理病理过程。PAF在脑组织中分布广泛，它主要通过与细胞表面特异性受体结合而发挥作用，如发生钙离子超载、激活炎性介质等途径，进而使神经细胞发生不可逆性损伤。银杏相关制剂广泛应用于临床，治疗心、脑、血管和中枢神经系统等缺血性疾病，其治疗效果显著。有相关的实验结果表明，银杏内酯具有显著的拮抗PAF的作用，能有效预防血小板聚集和血栓的形成，同时银杏内酯还能有效减轻缺血性炎症损害，对机体起到保护作用。但现有的银杏内酯类化合物的药效、口服有效性等等都有不足，有必要对其结构进行修饰，以期寻找一种更好的化合物。
技术实现思路
本专利技术旨在对现有的银杏内酯单体进行修饰，以期得到活性更高的衍生物。本专利技术提出了银杏内酯衍生物及其药学上可接受的盐，该银杏内酯衍生物结构式如式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ所示，其中，R1代表-X-het，X代表具有3至5个碳原子的亚烷基，het代表吗啉基或哌嗪基。具体地，该银杏内酯衍生物选自如下化合物，进一步地，上述银杏内酯衍生物药学上可接受的盐选自三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐任意一种。本专利技术还提出了上述银杏内酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的应用。具体地，所述心脑血管疾病包括急性心肌梗死、缺血性脑卒中。本专利技术对银杏内酯进行了修饰，得到了一系列的银杏内酯B或K的衍生物，并通过实验表明，GB或GK结构改造后，提高了其抗血小板聚集活性，增加了其减小大鼠梗死体积、抑制脑缺血造成的氧化应激损伤、减小大鼠心脏梗死面积、抑制急性心梗造成的血清酶学指标的增加、减小大鼠视神经损伤数、保护神经细胞方面的作用，以烷基连接吗啉或哌嗪修饰后，活性变化尤为明显。具体实施方式如前所述，本专利技术旨在提供一种银杏内酯衍生物、药学上可接受的盐及其应用。以下将结合实验例的内容进行具体描述。特别需要指出的是，针对本专利技术所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。本专利技术如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。银杏内酯衍生物及其盐的制备一、银杏内酯衍生物结构式I合成路线如下：反应条件:a)K2CO3,CH3CN,rm(室温)，24h；b)CH3CN,rm,24h。1、目标产物I-1的合成：取银杏内酯B(424mg，1mmol)溶于10mL乙腈中，加入2,3-二氯丙烷(124mg，1.1mmol)，室温搅拌过夜，反应完全，停止反应加入水、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析，得中间体I-A，370mg，产率74％。(备注：银杏内酯B，江苏中康药物科技有限公司提供，以下同)取中间体I-A(251mg，0.5mmol)溶于10mL乙腈中，加入吗啉(87mg，1mmol)，室温搅拌过夜，反应完全，停止反应加入水、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析，得终产物I-1，179mg，产率65％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):5.63(1H,d,J＝6.5Hz),4.44(1H,d,J＝6.8Hz),4.27(1H,m),3.80(1H,d,J＝6.8Hz),3.67(4H,m),3.63(1H,s),3.37(2H,m),2.54(1H,m),2.34-2.28(6H,m),1.84(1H,m),1.56-1.59(3H,m),1.46(1H,m),1.24(3H,m),1.10(9H,s)；HR-MS(ESI)m/z:calcdforC27H37NO11[M+H]+552.2445,found552.2458.2、目标产物I-2的合成：实验操作同I-1的合成。白色固体,产率58％.1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):5.66(1H,d,J＝6.4Hz),4.46(1H,d,J＝6.6Hz),4.29(1H,m),3.80(1H,d,J＝6.6Hz),3.69(4H,m),3.63(1H,s),3.37(2H,m),2.58(1H,m),2.34-2.28(6H,m),1.87(1H,m),1.56-1.59(5H,m),1.46(1H,m),1.24(3H,m),1.10(9H,s)；HR-MS(ESI)m/z:calcdforC28H39NO11[M+H]+566.2601,found566.2611。3、目标产物I-3的合成：实验操作同I-1的合成。白色固体，产率70％.1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):5.69(1H,d,J＝6.4Hz),4.45(1H,d,J＝6.6Hz),4.24(1H,m),3.83(1H,d,J＝6.6Hz),3.67(4H,m),3.63(1H,s),3.35(2H,m),2.54(1H,m),2.34-2.28(6H,m),1.88(1H,m),1.56-1.58(7H,m),1.48(1H,m),1.24(3H,m),1.10(9H,s)；HR-MS(ESI)m/z:calcdforC29H41NO11[M+H]+580.6439,found580.6445。4、目标产物I-4的合成：实验操作同I-1的合成。白色固体,产率70％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):5.53(1H,d,J＝6.3Hz),4.54(1H,d,J＝6.8Hz),4.37(1H,m),3.80(1H,d,J＝6.8Hz),3.77(4H,m),3.74(1H,s),3.46(2H,m),2.62(1H,m),2.38-2.28(6H,m),1.88(1H,m),1.63-1.55(3H,m),1.56(1H,m),1.14(3H,m),1.12(9H,s)；HR-MS(ESI)m/z:calcdforC27H38N2O10[M+H]+551.2605,found551.2624.5、目标产物I-5的合成：实验操作同I-1的合成。白色固体,产率59％.1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)本文档来自技高网...

【技术保护点】
银杏内酯衍生物及其药学上可接受的盐，该银杏内酯衍生物结构式如式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ所示，

【技术特征摘要】
1.银杏内酯衍生物及其药学上可接受的盐，该银杏内酯衍生物结构式如式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ所示，其中，R1代表-X-het，X代表具有3至5个碳原子的亚烷基，het代表吗啉基或哌嗪基。2.如权利要求1所述的银杏内酯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该银杏内酯衍生物选自如下化合物，3.如权利要求1或2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，曹泽彧，胡晗绯，袁扬，李卓琼，许治良，王振中，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32