一种苯丙烯酸酯类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种苯丙烯酸酯类化合物及其制备方法和应用，所述苯丙烯酸酯类化合物具有式I所示结构。本发明专利技术的苯丙烯酸酯类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、互变异构体或立体化学异构体或药物组合物具有较好的抗炎、抗血小板等作用的，同时又具有较长的治疗时间窗，未见明显副作用，安全有效，能够用作抗血栓、抗炎和脑卒中的治疗药物，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种苯丙烯酸酯类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学医药
，涉及一种苯丙烯酸酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循环障碍而引起脑组织损伤的一种疾病。缺血性脑卒中是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生的坏死。据《中国心血管病报告2013》显示，我国脑血管病患病率呈上升趋势。而根据2010年全球疾病负担研究报道，脑卒中是影响伤残调整寿命年(DALYs)第3位的原因。同时，脑卒中是造成60岁以上人群死亡的第2大原因，为致死率最高的神经系统疾病之一。在我国，脑卒中已经成为主要的死亡原因。脑卒中具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特点。我国每年死于脑卒中者有150万人，全国新发脑卒中约200万人，平均每12秒就有一人发生脑卒中，每21秒就有一人死于脑卒中。我国脑卒中死亡率高于欧美国家的4-5倍，是日本的3.5倍，甚至高于印度、泰国等发展中国家。卒中病人四分之三遗留轻重不同的残疾，四分之一遗留严重残疾，表现为约3/4肢体功能障碍，约2/3认知功能障碍(半数为痴呆)和约1/2抑郁。其医疗费用给社会和家庭带来严重负担，其残疾更是给本人及家庭带来精神和生活的巨大痛苦及严重不便。缺血性脑卒中，顾名思义，是由脑组织缺血后的供氧中断引起的疾病。脑组织供氧中断后，神经细胞随即出现能量耗竭、糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌注后氧自由基、炎症因子对脑细胞的进一步损害。这些病理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形成瀑布效应。对于急性缺血性脑卒中的治疗侧重于以下两个环节，即尽早改善和恢复缺血损伤脑组织的血液供应和保护脑组织免受代谢毒物的进一步损害。其中最根本的治疗措施是早期溶解血栓使闭塞的血管再通，在出现不可逆损害之前，给缺氧脑组织及时供血，抑制损伤神经元的一系列化学信号因子的连锁反应，增加脑组织的耐受性，从而挽救半暗区脑组织的功能。但是在脑卒中疾病的治疗中一定要考虑时间窗的问题，尤其是缺血性脑卒中，即脑卒中发病后，使用某种治疗方法减轻脑损伤的程度、促进机能恢复以及改善长期预后，必须在一个限定的时间内进行才有效。缺血性脑血管病的治疗时间窗以1～3小时最佳，原则上不应超过6小时。随机对照试验显示，缺血性卒中患者发病3h之内静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissue-typeplasminogenactivator，rt-PA)是非常有效的治疗办法，这一治疗方法的临床益处需要存在可挽救的半暗带。但只有不到5％的患者能在这段时间内得到治疗。由于时间窗的限制，能得到rt-PA溶栓治疗的患者很少。同时其具有一定的颅内出血的风险，也在一定程度上限制了该药的临床应用。脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间存在血脑屏障，这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。药物在治疗脑卒中疾病的过程中，也需要使药物穿过血脑屏障并达到起效浓度才能产生作用，然后大部分药物分子并不能穿透血脑屏障到达脑部，因此许多治疗脑部疾病的药物在体外试验时能表现出较好的药物-靶点结合活性，然而在动物试验时却并不能表现出理想的药效作用。因此，找到一种易穿透血脑屏障进入脑部发挥较好的抗炎、抗血小板等作用的，同时又有较长治疗时间窗，且安全有效的脑卒中治疗药物仍然是临床上急需解决的问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种苯丙烯酸酯类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药以及互变异构体或立体化学异构体、及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种苯丙烯酸酯类化合物，所述苯丙烯酸酯类化合物具有式I所示结构：其中，R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烷基氨基，并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢。优选地，R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙基氨基中的任意一种，并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢。在本专利技术的优选实施方案中，R2为氢、甲基或氟。在本专利技术的优选实施方案中，R3为羟基、甲氧基或三氟甲氧基。在本专利技术的优选实施方案中，R4为羟基或甲氧基。在本专利技术的优选实施方案中，R5为氢、氟、羟基、甲氧基、甲基或氨基。在本专利技术的优选实施方案中，R6为氢或溴。优选地，所述苯丙烯酸酯类化合物为具有如下式A-E的化合物中的任意一种或至少两种的组合：本专利技术的目的之二提供如上所述的苯丙烯酸酯类化合物的一种制备方法，所述方法为：式II所示丙二酸单酯与式III所示苯甲醛化合物，在催化剂作用下发生反应得到式I所示苯丙烯酸酯类化合物，反应式如下：其中R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烷基氨基，并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢。优选地，式II所示丙二酸单酯与式III所示苯甲醛化合物的摩尔比为(0.5-1.5):1，例如0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1：1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。优选地，所述催化剂为为吡啶、哌啶或醋酸中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述催化剂的用量为式III所示取代苯甲醛摩尔量的0.1-5倍，例如0.1倍、0.5倍、0.8倍、1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。优选地，所述反应的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、DMF、正庚烷或DMSO中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述反应的温度为50-150℃，例如50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。优选地，所述反应的时间为1-10h，例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h。本专利技术的目的之三在于提供如上所述的苯丙烯酸酯类化合物的另一种制备方法，所述方法为：式IV所示醇与式V所示苯丙烯酸化合物发生缩合反应得到式I所示苯丙烯酸酯类化合物，反应式如下：其中，R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的烷氧基或取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯丙烯酸酯类化合物，其特征在于，所述苯丙烯酸酯类化合物具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种苯丙烯酸酯类化合物，其特征在于，所述苯丙烯酸酯类化合物具有式I所示结构：其中，R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烷基氨基，并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢。2.根据权利要求1所述的苯丙烯酸酯类化合物，其特征在于，R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙基氨基中的任意一种，并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢；1优选地，R3为羟基、甲氧基或三氟甲氧基；优选地，R4为羟基或甲氧基；优选地，R5为氢、氟、羟基、甲氧基、甲基或氨基；优选地，R6为氢或溴；优选地，所述苯丙烯酸酯类化合物为具有如下式A-E的化合物中的任意一种或至少两种的组合：3.根据权利要求1或2所述的苯丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，式II所示丙二酸单酯与式III所示苯甲醛化合物，在催化剂作用下发生反应得到式I所示苯丙烯酸酯类化合物，反应式如下：其中R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烷基氨基；并且当R4为羟基，R3为未取代的烷氧基时，R2、R5和R6不同时为氢；优选地，式II所示丙二酸单酯与式III所示苯甲醛化合物的摩尔比为(0.5-1.5):1；优选地，所述催化剂为吡啶、哌啶或醋酸中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述催化剂的用量为式III所示取代苯甲醛摩尔量的0.1-5倍；优选地，所述反应的溶剂为甲苯、二甲苯、苯、DMF、正庚烷或DMSO中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述反应的温度为50-150℃；优选地，所述反应的时间为1-10h。4.根据权利要求1或2所述的苯丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：式IV所示醇与式V所示苯丙烯酸化合物发生缩合反应得到式I所示苯丙烯酸酯类化合物，反应式如下：其中，R1为(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基或(1S,2R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基；R2、R3、R4、R5和R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘乾，李云森，邓世平，高原，娄山宁，俞云会，江传亮，
申请(专利权)人：苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32