4-羟基异亮氨酸的新用途制造技术

本发明专利技术涉及4‑羟基异亮氨酸在制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物或保健食品方面的应用，即其在制备治疗肥胖和非酒精性脂肪肝药物中的应用，其可以制作成口服制剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂等。本发明专利技术通过实验发现：4‑羟基异亮氨酸可有效地降低体重，降低脂肪在体内的聚集，降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白在血浆中的含量，降低谷草转氨酶保护肝功能，改善脂肪肝，减少肝脏脂质的积累，可供需要治疗肥胖的人群安全有效地减重、降脂和保护肝功能。

【技术实现步骤摘要】
4-羟基异亮氨酸的新用途
本专利技术属于药物应用
，具体涉及4-羟基异亮氨酸的新医药用途，尤其是4-羟基异亮氨酸在用于制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物方面的应用。
技术介绍
当今社会经济不断发展，改变了人们的生活方式，为人们带来了很多便利。与此同时，全球肥胖人群激增，肥胖对健康的不良影响凸现出来。肥胖是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和某些癌症的主要危险因素。全球每年至少有280万人的死亡可归咎于超重或肥胖。肥胖以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加，体脂占体重的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪为特点。不但肥胖的成年人多了，儿童肥胖率也在迅速升高，据统计全球学龄前儿童肥胖数量高达4200万。曾经，肥胖是高等收入国家人民才配拥有的烦恼，现在这种烦恼已经蔓延到广大中低等收入国家，包括中国。目前，已经上市的一些减肥药物，口服使用可能带来脂溶性维生素的吸收（奥利司）、高血压、心动过速和心率失常（西布曲）等副作用，而且容易反弹。因此，亟待研发具有更好疗效和用药安全的减肥药物产品。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化。随着生活水平的提高及饮食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝的发病率有逐年上升的趋势，且呈年轻化发展，是严重危害人类健康的常见病。针对NAFLD发病机制复杂多样的特点，目前的机制研究多局限于细胞和动物实验，尚缺乏可靠的临床试验研究，因此目前尚无疗效显著的治疗药物。从目前研究来看，不同种类中药的活性成分，分别通过降脂、抗氧化、抗炎、改善胰岛素抵抗等多途径来改善肝功能和肝脏脂肪变性，体现了中医药治疗NAFLD的潜在优势，具有广阔的运用前景。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供一种4-羟基异亮氨酸在用于制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物方面的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：4-羟基异亮氨酸（别称4-羟基-L-异亮氨酸，英文名4-Hydroxyisoleucine，缩写4-HIL，结构式如下所示），4-羟基异亮氨酸起初是从葫芦巴中分离发现的非蛋白氨基酸。4-羟基异亮氨酸可直接购买普通市售产品，或者按照本领域常规技术从葫芦巴中提取获得。该产品经过小鼠的急性毒性及长期毒性实验证明，未见明显毒性反应。本专利技术提供了4-羟基异亮氨酸在制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物或保健食品方面的应用。如，它可以用于治疗肥胖（降低体重、减肥），具有保护肝脏（降低脂肪在体内的聚集，降低肝脏脂质的积累，降低肝脏重量，降低谷草转氨酶的含量）、维持糖脂代谢稳态等功效。具体的，可以是4-羟基异亮氨酸在制备治疗肥胖和高脂药物中的应用。进一步的，所述药物的剂型为口服制剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂等。葫芦巴是一种豆科植物种子，在《嘉祐本草》、《纲目》中皆有记载其药理作用。4-羟基异亮氨酸起初是从葫芦巴中分离发现的非蛋白氨基酸，本专利技术经实验证明：4-羟基异亮氨酸可有效安全地减少脂肪在体内的积聚，可用于治疗肥胖、高血脂、脂肪肝，尤其是在制备治疗肥胖、高脂以及脂肪肝相关疾病药物或保健食品中的应用。综上，4-羟基异亮氨酸具有减肥降脂的功效，可保护肝功能，减少肝脏脂质的积累，且对人体无毒副作用，为肥胖以及脂肪肝人群降低体重保护肝功能提供了新的方法。附图说明图1为喂养小鼠16周内体重(Babyweight)的变化图；图中，*是与正常对照组相比；#是与HFD组相比；图2为4-HIL对髙脂饮食诱导肥胖小鼠胰岛素耐量的影响；图3为4-HIL对髙脂饮食诱导肥胖小鼠胰岛素（Insulin）的影响；图4为4-HIL对血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）含量的影响；图5为4-HIL治疗8周后小鼠肝脏组织伊红HE染色（200X）；图6为4-HIL治疗8周后小鼠肝脏组织油红O染色（200X）；图7为4-HIL对血清中谷草转氨酶（GOT）含量的影响。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步地详细介绍，但本专利技术的保护范围并不局限于此。应用试验。实验方案。材料与仪器。实验动物。C57BL/6小鼠，雄性，SPF级，4周龄，购自北京维通利华生物科技股份有限公司。实验动物采用无菌饲养，饲养温度：23士2℃，湿度：（55士10）%，12/12h昼夜循环，自由摄食饮水。所用笼具、饲料、垫料及饮水均经高压灭菌消毒，饲养环境符合医学实验动物环境设施要求。动物饲料。60%的高脂纯化饲料，购于北京华阜康生物科技股份有限公司，主要能量含量见下表。动物分组以及给药。食源性诱导肥胖小鼠模型，所有动物适应性喂养一周，然后随机分为正常对照组（Chow）12只和肥胖模型组（HFD）24只。正常对照组给予小鼠生长饲料（购于北京科澳协力饲料有限公司），肥胖模型组给予脂肪供能比为60%的高脂纯化饲料（购于北京华阜康生物科技股份有限公司）。两组均自由进食8周后，将HFD组随机分为4-羟基异亮氨酸（200mg/kg）干预12只和生理盐水干预12只。各组每天下午灌胃给药1次，连续给药8周，给药体积均为0.1ml/10g小鼠体重。指标检测。（1）体重：实验期间，小鼠自由饮食饮水，每周一记录小鼠体重。（2）进食量、饮水量：实验期间，小鼠自由饮食饮水，每周一记录小鼠进食量、饮水量。（3）胰岛素耐量实验：为了评价HFD及4-HIL治疗对小鼠胰岛素耐量（全身胰岛素敏感性）的影响，在给药8周后，向禁食不禁水8h的小鼠腹腔注射胰岛素溶液（0.75U/kg小鼠体重），并在0min（注射前），15min，30min，60min，90min测量血糖（Bloodglucose）。并对曲线下面积（AUC）进行统计。（4）血清胰岛素水平测试：小鼠禁食不禁水8h后，眼球取血，分离血清，分装后冻存于-80℃冰箱。按照ELISA说明书，检测血清中胰岛素含量。按公式计算血清胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：胰岛素抵抗指数=(FBG*INS)/22.5。FBG：空腹血糖；INS：空腹胰岛素。（5）血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST水平测试：按照说明书，用酶标仪检测。（6）处死小鼠：末次给药后，小鼠禁食不禁水8h后，眼球取血，常规分离血清冻存，迅速剥离小鼠肝脏、肾脏和脂肪，并称重。（7）肝脏组织苏木精一伊红(HE)染色：肝脏组织在多聚甲醛中固定，石蜡包埋切片，染色，封片。（8）肝脏油红O染色：冰冻切片，染色，封片。1.6统计学分析。使用SPSS19.0进行统计学分析。实验数据用平均数±SD表示。采用t检验比较差异显著性，*P<0.05差异显著；**P<0.01差异很显著；***P<0.001差异极其显著；#P<0.05差异显著；##P<0.01差异很显著；###P<0.001差异极其显著。实验结果。对体重、进食量、饮水量的影响。图1为喂养小鼠16周内体重的变化图。从图中可以得出：小鼠高糖高脂饲料饲养8周后的体重，和正常生长饲养的小鼠体重相比已经有极显著的差异。4-HIL给本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑羟基异亮氨酸在制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物或保健食品方面的应用。

【技术特征摘要】
1.4-羟基异亮氨酸在制备减肥药物或非酒精性脂肪肝保护药物或保健食品方面的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，4-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国栋，杨佳丽，宋舒怡，祁元明，高艳锋，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41