一种布比卡因多囊脂质体的制备方法以及布比卡因多囊脂质体制剂技术

本发明专利技术公开了一种布比卡因多囊脂质体的制备方法以及布比卡因多囊脂质体制剂，涉及布比卡因药物制剂领域。该布比卡因多囊脂质体的制备方法，其包括：往由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成的初乳中加入中性脂得到用于形成复乳的第一溶液。相较于现有的布比卡因多囊脂质体的制备方法，本发明专利技术的制备方法，通过在由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成初乳后再加入中性脂的步骤，可以克服在后续去除有机溶剂步骤导致的多囊脂质体的破碎问题，使制备出的多囊脂质体形态圆整，基本无磷脂碎片，提高布比卡因药物的长效缓释效果。

【技术实现步骤摘要】
一种布比卡因多囊脂质体的制备方法以及布比卡因多囊脂质体制剂
本专利技术涉及布比卡因药物制剂领域，具体而言，涉及一种布比卡因多囊脂质体的制备方法以及布比卡因多囊脂质体制剂。
技术介绍
布比卡因为BCS1类药物，水溶性好，但半衰期短，为使其注射剂达到长效缓释的效果，通常将其开发为多囊脂质体的剂型。多囊脂质体(MVLs)的微观结构为多个脂质体聚合成球形，每个脂质体由疏水膜和内水相组成，药物溶于内水相中。将多囊脂质体分散在水相中，可形成注射剂。多囊脂质体一类非同心的蜂窝状脂质体，其内部有很多大大小的被脂质双分子层隔开的囊泡，这种独特的结构赋予脂质体较强的刚性，当其中的某个囊泡破裂时，药物只是从破裂的囊泡中释放，完整的囊泡仍可保持原状，这使得药物的渗漏率降低且药物从脂质体中释放时没有突释现象，实现控制药物在一天至几周的时间范围内缓慢释放。但是，采用现有的方法制备的含布比卡因的多囊脂质体在显微镜下观察，有破裂的多囊脂质体和破碎的磷脂碎片，且样品粒径有减小。多囊脂质体的长效缓释效果主要依赖于非同心的蜂窝状实现，其释放时从外向内逐渐破裂释放药物。破碎的多囊脂质体会使药物无法达到预想的长效缓释效果，甚至出现突释等现象，影响药物治疗效果。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，可以大大地减少布比卡因多囊脂质体的破裂数量，甚至实现无破碎布比卡因多囊脂质体的效果。本专利技术的另一目的在于提供一种布比卡因多囊脂质体制剂。本专利技术是这样实现的：一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，其包括：往由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成的初乳(即W/O油包水初乳)中加入中性脂得到用于形成复乳的第一溶液。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述中性脂为三辛酸甘油酯(TC)。中性脂例如TC，仅有疏水端，无亲水端，是使多个脂质体结合为多囊脂质体的关键材料。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，在往初乳中加入中性脂后，制备方法还包括复乳形成步骤：复乳形成步骤包括：将第一溶液置于预设温度下进行搅拌，预设温度大于或等于41℃。但专利技术人进一步发现，若加热温度过高会使油相中的有机溶剂挥发，使初乳流动性降低且难以转移。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，预设温度为41-55℃。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，搅拌的速度低于5000rpm，搅拌的时间为1-5min。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，搅拌的速度为2000-5000rpm。将搅拌的速度控制在2000-5000rpm，搅拌时间控制在1-5min内，一方面可以使中性脂均匀分散在油相中，同时保持初乳的结构完整，避免搅拌对初乳结构造成的破坏。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，复乳形成步骤还包括：将第一溶液与第二水相混合，得到用于形成复乳的第二溶液。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，第二水相含有：30-35mg/mL葡萄糖和8-12mM赖氨酸。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，复乳形成步骤还包括：将上述第二溶液进行剪切，形成复乳(即含布比卡因的W/O/W水包油包水复乳)。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，对第二溶液进行剪切的速度为3500-4500rpm，时间15-30s。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，在复乳形成步骤之后，该制备方法还包括：有机溶剂去除步骤；有机溶剂去除步骤为：用惰性气体与复乳混合以去除复乳中的有机溶剂。例如采用以惰性气体气流与复乳液体流混合雾化的方式去除有机溶剂，或者将惰性气体充入复乳中去除有机溶剂。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，惰性气体为氮气。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，中性脂的加入量与初乳中的布比卡因的质量比为3:(80-120)。中性脂例如TC的用量在一定范围内可能会影响药物的缓释效果，中性脂用量增加，可能导致：①多囊脂质体粒径增大，但因产品最后有控制粒径的步骤，故多囊脂质体可能会产生破碎；②多囊脂质体刚性更强，影响药物缓释效果，影响疗效。中性脂用量如果极端的过大或过小，可能会影响制备效果例如导致不成乳，成单囊等。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，第一水相的溶剂为水，第一水相还含有以下溶质中的一种或几种的组合：葡萄糖醛酸、盐酸以及磷酸；油相的溶剂为有机溶剂，油相含有的溶质中的一种或几种的组合：二芥酰基卵磷脂(DEPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及胆固醇。其中，DEPC和DPPG为两性脂，即磷脂分子，具有亲水基和疏水基，为主要的成膜材料。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，第一水相中含有50-65mg/mL布比卡因、140-160mM葡萄糖醛酸、13-17mM盐酸以及18-22mM磷酸。油相中含有：16.5-19.5mMDEPC、3.5-4.8mMDPPG以及28-32mM胆固醇。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，在往初乳加入中性脂之前，制备方法还包括初乳形成步骤；初乳形成步骤包括：将第一水相和油相混合，置于冰浴(0-10℃)中进行剪切。将第一水相和油相混合的混合液在冰浴条件下进行剪切，降低溶液的温度，避免油相中的有机溶剂挥发。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，剪切的条件为：转速15000-17000rpm、时间7-12min。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，油相和第一有机相的体积比为1:(2-8)。专利技术人发现，若第一水相与油相之比为1:1时，初乳形成后流动性很差，其不利于实现后续加入TC的分散性，增加油相体积，使TC可分散均匀。但油相体积加入使用量过大，会对两个环节造成影响：(1)形成复乳前需除更大量的有机溶剂，能源损耗，成本增加；(2)形成复乳前不除有机溶剂的话，可能会影响复乳形成效果，难以形成多囊脂质体，而倾向形成单囊脂质体，或在除有机溶剂时，大量有机溶剂被带走，造成脂质体破裂，碎片增加。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。一种布比卡因多囊脂质体制剂，其由如上所述的制备方法制备得到。该布比卡因多囊脂质体制剂中含有较少破碎的多囊脂质体甚至是不含有破碎的多囊脂质体。本专利技术的另一目的在于提供一种布比卡因多囊脂质体制备装置。本专利技术具有以下有益效果：相较于现有的布比卡因多囊脂质体的制备方法，本专利技术提供的布比卡因多囊脂质体的制备方法，其包括往由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成的初乳中加入中性脂得到用于形成复乳的第一溶液的步骤；该制备方法通过在形成初乳以后再往初乳中加入中性脂可以克服在后续去除有机溶剂步骤导致的多囊脂质体的破碎问题，使制备出的的多囊脂质体形态圆整，基本无磷脂碎片，提高布比卡因药物的长效缓释效果。此外，本专利技术提供的布比卡因多囊脂质体制备装置可以实现先形成初乳，再加入中性脂混合得到用于形成复乳的第一溶液，通过该装置可制备出不含磷脂碎片且形态圆整的多囊脂质体。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为由本专利技术实施例1提供的布比卡因多囊脂质体的制备方法所制备出的含布比卡因多囊脂质体的复乳在除有机溶剂前的在显微镜下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，其包括：往由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成的初乳中加入中性脂得到用于形成复乳的第一溶液。

【技术特征摘要】
1.一种布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，其包括：往由含有有机溶剂的油相和含有布比卡因的第一水相形成的初乳中加入中性脂得到用于形成复乳的第一溶液。2.根据权利要求1所述的布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，在往所述初乳中加入所述中性脂后，所述制备方法还包括复乳形成步骤：所述复乳形成步骤包括：将所述第一溶液置于预设温度下进行搅拌，所述预设温度大于或等于41℃。3.根据权利要求2所述的布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，所述预设温度为41-55℃。4.根据权利要求2所述的布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，搅拌的速度低于5000rpm，搅拌的时间为1-5min。5.根据权利要求2-4任一项所述的布比卡因多囊脂质体的制备方法，其特征在于，所述复乳形成步骤还包括：将经搅拌后的所述第一溶液与第二水相混合，得到用于形成复乳的第二溶液。6.根据权利要求1-4任一项所述的布比卡因多囊脂质体的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：王秋云，
申请(专利权)人：广州玻思韬控释药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44