噻吩衍生物制造技术

公开了通式(I)化合物，

【技术实现步骤摘要】
噻吩衍生物
本申请涉及有机化学与药物化学领域。
技术介绍
TNFα是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNFα能够促进细胞的分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数过程。在低水平下，TNFα具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNFα释放过多也会引起疾病，如给予哺乳动物或人TNFα时，会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急性反应。动物体或人体内产生过量的或不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：内毒素血症和/或中毒休克综合症、恶病质、成人呼吸紧张综合症、癌症(如实体瘤和血液性肿瘤)、心脏病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病或自身免疫疾病。癌症是具有特别破坏性的疾病，血液中TNFα水平的提高预示存在患有癌症或癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁是瘤细胞外渗的屏障。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细胞因子处理的内皮上。环腺苷酸(cAMP)也在许多疾病和病症中起作用，例如但不限于哮喘、炎症及其它病症。发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出包括TNFα和NF-κB等炎症调控因子。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP。已知有11个PDE家族成员。迄今，已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及对松弛呼吸道平滑肌特别有效，因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗如脓毒性休克、败血症、内毒素性休克、血液性休克、脓毒病综合症、局部缺血再灌注后损伤、疟疾分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、肿瘤、自免疫失调类疾病、AIDS机会感染、风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、其他炎症性疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻风性结节性红斑、辐射损伤、高氧肺损伤等炎症、感染性疾病、免疫性疾病或其它恶性疾病。目前的PDE4酶抑制剂在临床表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等。在动物模型上对其他多种疾病包括关节炎和败血症等也有效，但是都由于不能特异性的抑制PDE4酶而具有恶心、呕吐等不良反应，使得它们的临床应用受到限制。因此，特异性的PDE4酶抑制剂有可能降低药物的不良反应并保持药物的抗炎活性。
技术实现思路
一方面，本申请涉及通式(I)化合物、其立体异构体、其药物可接受的盐：其中，R1和R2分别选自氢、卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、羟基、氰基、硝基或NR6R7；R3选自羟基、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7；R4和R5分别选自氢、羟基、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃硫基、氰基、C3-C10环烃基、(C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C3-C10环烃基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基；R6和R7分别选自氢、C1-C8烃基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8，或者R6和R7一起表示1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X选自O、S或NR8；R8选自氢、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、(C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。另一方面，本申请涉及通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括将通式(A-IV)化合物与通式(A-VII)化合物进行反应得到通式(I)化合物：其中，R1和R2分别选自氢、卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、羟基、氰基、硝基或NR6R7；R3选自羟基、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7；R4和R5分别选自氢、羟基、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃硫基、氰基、C3-C10环烃基、(C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C3-C10环烃基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基；R6和R7分别选自氢、C1-C8烃基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8，或者R6和R7一起表示1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X选自O、S或NR8；R8选自氢、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、(C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。再一方面，本申请涉及药物组合物，其包括药物可接受的载体以及治疗有效量的通式(I)化合物、其立体异构体、其药物可接受的盐，其中，R1和R2分别选自氢、卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、羟基、氰基、硝基或NR6R7；R3选自羟基、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7；R4和R5分别选自氢、羟基、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃硫基、氰基、C3-C10环烃基、(C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C3-C10环烃基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基；R6和R7分别选自氢、C1-C8烃基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8，或者R6和R7一起表示1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X选自O、S或NR8；R8选自氢、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、(C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。又一方面，本申请涉及通式(I)化合物、其立体异构体、其药物可接受的盐在制备降低PDE4酶活性的药物中的用途，其中，R1和R2分别选自氢、卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、羟基、氰基、硝基或NR6R7；R3选自羟基、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7；R4和R5分别选自氢、羟基、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃硫基、氰基、C3-C10环烃基、(C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C3-C10环烃基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基；R6和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物、其立体异构体、其药物可接受的盐：

【技术特征摘要】
2009.05.14 CN 20091006883111.通式(I)化合物、其立体异构体、其药物可接受的盐：其中，R1和R2分别选自氢、卤素、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、羟基、氰基、硝基或NR6R7；R3选自羟基、C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7；R4和R5分别选自氢、羟基、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、C1-C8烃氧基、C1-C8烃硫基、氰基、C3-C10环烃基、(C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、C3-C10环烃基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基；R6和R7分别选自氢、C1-C8烃基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8，或者R6和R7一起表示1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X选自O、S或NR8；R8选自氢、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、(C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1和R2分别选自氢、甲基、乙基、硝基、NH2、NHCH3、CH3C(O)NH、CH3CH2C(O)NH、CH3SO2NH或ClCH2C(O)NH。3.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其中R3选自C1-C8烃基，优选选自甲基、乙基或丙基。4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其中R4和R5分别选自C1-C8烃氧基、卤素取代的C1-C8烃氧基、C5-C12芳基氧基，优选选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基或苄氧基。5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其中R8选自氢、甲基、乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、哌啶基甲基或吗啡啉基甲基。6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其选自：N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，N-(5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(R)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(S)-5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(S)-5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-甲胺基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，2-氯-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)甲磺酰胺，(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，(R)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮，N-(5-(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，曾广怀，高鹥飞，
申请(专利权)人：天津合美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12