一种维奈托克关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维奈托克关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。3,3‑二甲基环己酮去质子与碳酸二甲酯反应得到4,4‑二甲基‑2‑环己酮甲酸甲酯，随后钯催化下与对氯溴苯、无机碱、芳基磺酰肼等一锅法反应得到产物2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑羧酸甲酯。本发明专利技术工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，原料价廉易得，大幅降低了现有维奈托克中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种维奈托克关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种维奈托克关键中间体的制备方法。
技术介绍
维奈托克(ABT-199；Venetoclax)是一种靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药，适用于经治疗的慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯，英文名称：Methyl2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-ene-1-carboxylate，分子式C16H19ClO2。作为维奈托克的关键中间体，然而公开文献报道并不多，现有的合成工艺路线如下：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯与三氟甲磺酸酐反应生成2-(三氟甲磺酰基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯，随后该中间体与对氯苯硼酸在金属钯催化下发生Suzuki偶联生成2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。合成路线如下：上述方法中，所用原料三氟磺酸酐腐蚀性强，催化剂用量高达0.1当量，价格昂贵，反应后收率低，很大程度和中间体的不稳定性还有偶联时产生的联硼酯有关，造成反应杂质很多，后处理需要过硅胶柱才能纯化，而且产品中重金属含量难以有效控制到药物中间体要求水平。因此，整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益不佳。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产维奈托克的关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法。本专利技术提供一种2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法：3,3-二甲基环己酮去质子与碳酸二甲酯反应得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯，随后与对氯溴苯、对甲苯磺酰肼等一锅法反应得到产物2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。反应方程式如下：一种维奈托克关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法，从3,3-二甲基环己酮出发，经过两步反应后得到，其特征在于，包括如下步骤：第一步：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成将3,3-二甲基环己酮溶于有机溶剂中，低温下加入去质子试剂，然后加入碳酸二甲酯，完成反应后，得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯。第二步：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成在钯催化下，对氯溴苯、无机碱、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯和芳基磺酰肼一锅反应得到维奈托克中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙氧基甲烷。反应温度选自0℃至-70℃，优选0℃至-30℃。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应去质子碱选自LDA或HMDSLi。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应3,3-二甲基环己酮、去质子试剂、碳酸二甲酯摩尔投料比例为1:1.1-1.3:1.3-1.5。进一步地，在上述技术方案中，第二步反应无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁基醇钾或叔丁醇锂。实验中发现无机碱的种类对反应影响不明显。进一步地，在上述技术方案中，第二步在有机溶剂中升温反应。所述反应溶剂选自甲苯、二氧六环、氯苯或上述溶剂的任意组合。所述反应温度选自100-130℃。优选温度为110℃。进一步地，在上述技术方案中，第二步芳基磺酰肼选自苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、2,6-二甲基苯磺酰肼、2,4,6-三甲基苯磺酰肼或2,4,6-三异丙基苯磺酰肼。从原料来源方便角度，优选对甲苯磺酰肼。进一步地，在上述技术方案中，第二步4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯、芳基磺酰肼、醋酸钯、无机碱、对氯溴苯投料摩尔比例为1:1.0-1.1:0.004-0.008:1.5-1.7:1.0-1.3。优选摩尔比例为1:1.05:0.005:1.5-1.7:1.0-1.3。进一步地，在上述技术方案中，第二步得到的产品采用甲醇重结晶得到99％以上纯品。专利技术有益效果：与以往的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：1)本专利技术对价格昂贵原料4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯进行了工艺改进，避免使用钠氢这种三类易燃固体，大大方便了工业化放大生产。2)本专利技术缩短了工艺流程，大幅降低了2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯生产成本。3)本专利技术对原有路线进行了彻底的改进，很大程度提高了产品的收率，优化了制备工艺，能适合工业化放大，避免了原来废酸的生成，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。实施例1第一步：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成在反应瓶内，将3,3-二甲基环己酮100g(0.79mol)溶于500mL四氢呋喃中，冷却到-20℃至-30℃，滴加1mol/LLDA(二异丙基氨基锂)四氢呋喃溶液870mL(0.87mol)，升温到0℃，搅拌1小时，降温到-20℃，滴加碳酸二甲酯93g(1.03mol)，升到0℃，反应2小时，TLC监控反应完全后，加入1M稀盐酸调PH＝6-7，分液，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯134.3g，收率92％。HNMR(400MHz,CDCl3):3.74(s,3H),3.73(m,3H),2.24(m,2H),2.04(s,2H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H).第二步：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成在反应瓶内，依次加入对甲苯磺酰肼114g(0.62mol)、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯100g(0.59mol)、对氯溴苯124g(0.65mol)、叔丁醇钠85g(0.88mol)、醋酸钯1.32g(5.9mmol)和二氧六环3.5L，室温搅拌20分钟，随后升温至110℃反应20小时，TLC显示反应完全，加入2L水，3L乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品140g，加入500mL甲醇重结晶得到产品131g，HPLC:99.3％，收率80％。HNMR(400MHz,CDCl3):7.31(m,2H),7.05(d,2H),3.51(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.14(t,2H),1.50(t,2H),1.06(s,6H)；与文献核磁数据一致。实例例2：第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于，包括：在钯催化下，对氯溴苯、无机碱、4,4‑二甲基‑2‑环己酮甲酸甲酯和芳基磺酰肼一锅法反应得到维奈托克中间体2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑羧酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于，包括：在钯催化下，对氯溴苯、无机碱、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯和芳基磺酰肼一锅法反应得到维奈托克中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。2.根据权利要求1中维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于：反应在在有机溶剂中升温反应；反应温度选自100-130℃。3.根据权利要求2中维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲苯、二氧六环、氯苯或上述溶剂的任意组合。4.根据权利要求1中维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于：所述芳基磺酰肼选自苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、2,6-二甲基苯磺酰肼、2,4,6-三甲基苯磺酰肼或2,4,6-三异丙基苯磺酰肼。5.根据权利要求1中维奈托克关键中间体的制备方法，其特征在于：所述无机碱选...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，李世江，田贝贝，马秀娟，张欣，
申请(专利权)人：凯方医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31