一种西瑞香素衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种西瑞香素衍生物及其，该西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药显示出较好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于西瑞香素，可以作为一类新型高效低毒的抗肿瘤药物。

A derivative of Daphne and its application

The present invention provides a derivative of cisexin and its derivatives, or their stereoisomers, hydrates, esters, solvents, eutectic, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs show good antitumor activity, and their antitumor activity is better than cisexin and can be used as a kind. A new type of antitumor drug with high efficiency and low toxicity.

【技术实现步骤摘要】
一种西瑞香素衍生物及其应用
本专利技术涉及一种西瑞香素衍生物及其制备方法和应用，属于药物

技术介绍
西瑞香素(Daphnoretin)，化学名为7-羟基-6-甲氧基-3,7'-双香豆素酯，为一种双香豆素类化合物，广泛存在于豆科、瑞香科及芸香科等多种植物中。现代药理学研究表明西瑞香素在抗肿瘤、消炎镇痛、抗真菌和抗病毒等方面具有显著活性。西瑞香素的抗肿瘤活性表现在多种肿瘤细胞中，例如肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela、骨肉瘤细胞HOS和黑色素瘤细胞K1735-M2等。初步的作用机制表明西瑞香素主要通过线粒体依赖途径调控Bax和Caspase家族蛋白诱导肿瘤细胞发生凋亡。随着基础医学的发展，新的抗肿瘤药物靶点不断发现，在过去十年里，抗肿瘤药物的研发成为创新药研究最为活跃的领域。作为发现抗肿瘤药物的重要渠道，天然来源抗肿瘤活性成分是丰富抗肿瘤药物研究的一条重要途径。以有效成分作为母体化合物进行化学结构的改造和修饰，发现更多的抗肿瘤活性成分，成为获得高效低毒的抗肿瘤药物的有效途径。西瑞香素作为潜在的新药或结构修饰母核具有广泛的应用前景。目前尚无有关针对西瑞香素结构修饰方面的文献报道。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提供一种西瑞香素衍生物及其制备方法和应用，能够扩展获得新的高效低毒的抗肿瘤药物。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：其中，n选自0-4的整数，R选自-CH3、-CH＝CH2、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH2NH2、-NHCH3、或者，n选自1-4的整数，R选自-H、-OCH3。本专利技术还提供上述的所述的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。上述的应用中，优选的，所述肿瘤疾病包括乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、白血病、胶质瘤和鼻咽癌中的一种或多种。本专利技术的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药显示出较好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于西瑞香素，可以作为一类新型高效低毒的抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡、自噬或坏死，用于治疗肿瘤的侵袭和转移，抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的多药耐药性。具体实施方式本专利技术是一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：其中，n选自0-4的整数，R选自-CH3、-CH＝CH2、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH2NH2、-NHCH3、或者，n选自1-4的整数，R选自-H、-OCH3。优选的，上述的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药中，其中西瑞香素衍生物选自：本专利技术的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。优选的，所述肿瘤疾病包括乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、白血病、胶质瘤和鼻咽癌中的一种或多种。制备时可以采用下列的方法一、方法二、方法三或方法四：方法一：西瑞香素在碱性条件下与各种单溴取代物反应，脱去溴化氢，制得通式I所示西瑞香素衍生物；其中，R1为-CH3或-CH＝CH2；方法二：西瑞香素在碱性条件下与各种二溴取代物反应，脱去溴化氢，制得单烷基化产物，并进一步与仲胺化合物或叔丁醇钠反应，得到通式Ⅰ所示西瑞香素衍生物；其中，仲胺可以选自二甲胺，甲胺，吗啉或1-羟乙基吡唑n＝3时，R2为-N(CH3)2；n＝4时，R2为-N(CH3)2、-OC(CH3)3、-NHCH3、方法三：西瑞香素在碱性条件下与二氯取代物反应，脱去氯化氢，并进一步与仲胺化合物反应，得到通式Ⅰ所示西瑞香素衍生物；方法四：为了对本专利技术的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本专利技术的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本专利技术的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-甲基西瑞香素)，其结构式如下：本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮150ml，碳酸钾0.2g，0.5ml碘甲烷，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：1HNMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.82(1H,s),7.70(1H,d,J＝6.4Hz),7.50(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,d,J＝1.6Hz),7.19(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.15(1H,s),6.38(1H,d,J＝6.0Hz),3.86(3H,s),3.84(3H,s).实施例2本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(2-烯丙基)西瑞香素)，其结构式如下：本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，烯丙基溴0.5ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：1HNMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.81(1H,s),7.70(1H,d,J＝6.0Hz),7.51(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,d,J＝1.6Hz),7.20(1H,s),7.18(1H,dd,J＝11.2,2.0Hz),6.39(1H,d,J＝6.4Hz),6.15(1H,m),5.55(1H,d,J＝11.6Hz),5.32(1H,d,J＝11.6Hz),4.73(2H,brs),3.85(3H,s).实施例3本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-[2-(2-氨甲基胺)乙基]西瑞香素)，其结构式如下：本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，2-1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷1ml，碘化钾5mg，加热回流，TLC检测至原料点消失。冷却后加入亚甲二胺二盐酸盐200mg，碳酸钾0.5g，加热回流2小时，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得黄白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：1HNMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.82(1H,s),7.69(1H,d,J＝6.4Hz),7.49(1H,d,J＝6.0Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,m),7.20(1H,s),7.24(1H,s),7.18(1H,s),7.16(1H,d,J＝4.8Hz),6.37(1H,d,J＝6.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：其中，n选自0-4的整数，R选自-CH3、-CH＝CH2、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH2NH2、-NHCH3、或者，n选自1-4的整数，R选自-H、-OCH3。2.根据权利要求1所述的西瑞香素衍生物，或其立体...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵萌，杨博，王启瑞，范钦，徐薇，
申请(专利权)人：南方医科大学，武汉英普瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44