一种瑞格列奈的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。本发明专利技术提供了一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，‑5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，‑5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。本发明专利技术制备方法在缩合反应中采用三甲基乙酰氯为催化剂并控制缩合反应的温度，实验结果表明制得的瑞格列奈收率及质量得到了明显的提高。

A preparation method of reaglinide

The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a preparation method of repaglinide. The invention provides a preparation method of reagenai, including: step a) a free reaction of reagamine glutamic acid salt under the action of sodium hydroxide, reagglutamine, step b), mixed with three ethylamine after mixing the riagenic acid and toluene and stirring to the reaction liquid, and adding three methyl acetyl chloride at 5~5. After the temperature agitation, the benzene solution was added at 5~5 C to dissolve the toluene solution at 5~5 C. After condensation at 0~5 C, the condensation product was washed and crystallized, and the condensation product was obtained; step c) the reaction of the condensation product in the sodium hydroxide was hydrolyzed to get reglinide. The preparation method uses three methyl acetyl chloride as the catalyst in the condensation reaction and controls the temperature of the condensation reaction. The experimental results show that the yield and quality of the reaglinide have been obviously improved.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞格列奈的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。
技术介绍
瑞格列奈(repaglinide)是由德国BoehringerIngelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，为甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物。临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，本品与β-细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在Ⅱ型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，其主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会再组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的Ⅱ型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为Ⅱ型糖尿病的治疗提供一种新的手段。但是，现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产。
技术实现思路
本专利技术还提供了一种瑞格列奈的制备方法，用于解决现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产的问题。本专利技术的具体技术方案如下：一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。步骤a)的反应式如下：步骤b)的反应式如下：步骤c)的反应式如下：优选的，所述步骤b)中所述维持温度搅拌的时间为0.1～3h；所述步骤b)中所述缩合反应的时间为0.5～3h。优选的，所述步骤b)中所述析晶的溶剂为甲苯和石油醚的混合溶液。优选的，所述步骤b)中所述甲苯和石油醚的混合溶液中甲苯和石油醚的体积比为1：6.3～6.6。优选的，所述步骤b)中所述析晶的初始固液比为1：18～22。进一步的，步骤c)之后还包括：步骤d)将所述瑞格列奈进行精制；所述精制具体为：依次丙酮溶解、活性炭脱色、过滤和结晶。优选的，所述步骤d)中所述丙酮溶解的温度为20～50℃。优选的，所述步骤d)中所述结晶的温度为20～50℃。优选的，所述步骤d)中所述结晶的搅拌转速为20～80rpm。优选的，所述步骤b)中所述洗涤为依次水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤。综上所述，本专利技术提供了一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。本专利技术制备方法在缩合反应中采用三甲基乙酰氯为催化剂并控制缩合反应的温度，实验结果表明制得的瑞格列奈收率及质量得到了明显的提高。具体实施方式本专利技术提供了一种瑞格列奈的制备方法，用于解决现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产的问题。本专利技术制备方法以瑞格胺谷氨酸盐为起始原料，先游离出瑞格胺，在三甲基乙酰氯催化下与瑞格酸进行缩合反应，再经过水解反应得到瑞格列奈，最后用丙酮精制得到精制瑞格列奈，该制备方法经济、简便、能适应于工业化生产。在缩合反应中，采用三甲基乙酰氯为催化剂，控制缩合反应温度，缩合产物采用甲苯-石油醚混合溶剂冲析结晶，使缩合产物外观色呈白色或浅黄色，缩合反应收率、质量有了稳步的提高，解决了现有缩合产物受温度影响会产生颜色，最终使瑞格列奈外观颜色、质量难以控制的问题；在水解反应中经过对碱的配比摸索，发现质量分数1％-7％的浓度的碱液中，质量分数4％的浓度的碱液效果最好，最终使水解反应充分完全，所得粗品的含量有在精制中改善了溶剂种类、改变溶剂的用量以及结晶的方法，采用丙酮溶解、活性炭脱色、结晶的方法进行精制，使得精制瑞格列奈的收率及质量有了明显的提高。下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1(一)游离反应在3L反应瓶中投入瑞格胺谷氨酸盐及1600ml纯化水，加入480ml(312g)石油醚，搅拌状态0℃±5℃滴加新配制的15％氢氧化钠溶液(38.4g氢氧化钠+217.6g纯化水)，滴加时间为10～20min，测得反应液pH为14。滴加结束并搅拌30min后，用480ml(312g)石油醚进行提取，提取次数为3次，每次提取搅拌5min，静止15～20min。合并有机层，用320ml饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤次数为3次，洗涤至pH为8～9，每次洗涤搅拌5min，静止15～20min；再用320ml饱和氯化钠进行洗涤，洗涤次数为3次，洗涤至pH为6～7，每次洗涤搅拌5min，静止15～20min。合并有机层，加无水硫酸镁100g脱水干燥，室温搅拌1min，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，合并滤液，减压浓缩至石油醚挥尽，减压浓缩的真空度大于等于0.08MPa，减压浓缩的水浴温度在36℃以下，得到瑞格胺(游离产物)87.6～90.4g，收率为95％～100％，HPLC检测纯度大于等于97.0％。表1游离反应的投料配比(二)缩合反应在3L反应瓶中加入瑞格酸及640ml(554.24g)甲苯，搅拌冷却至内温5℃以下，加入三乙胺，搅拌15min，反应液澄清后，于内温0℃±5℃滴加三甲基乙酰氯和288ml(249.41g)甲苯组成的混合液，滴加完后维持温度搅拌1h。并在0℃±5℃下滴加游离反应得到的瑞格胺及160ml(138.56g)甲苯组成的混合液，再于0℃～5℃下保温反应3h开始取样，HPLC跟踪反应确定终点，于-5℃～5℃放置过夜。第二天用800ml纯化水洗涤，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min；再用800ml饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min；再静止、分层；最后用800ml饱和氯化钠洗涤至溶液pH为6～7，洗涤次数为3次，每次洗涤搅拌5min，静止15～30min。合并有机层，水浴温度在36℃以下，减压浓缩甲苯，得残留物重约为440g时，加入2400ml(1560g)石油醚进行冲析结晶，室温间隙搅拌3h，0℃±5℃冷却搅拌3h。过滤除去滤液后用预冷的240ml(156g)石油醚洗涤，抽干，放入真空度大于等于0.08MPa的真空烘箱于60～70℃干燥至恒重。得缩合产物132.29～167.57g，收率为75％～95％，HPLC检测纯度大于等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，‑5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，‑5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；

【技术特征摘要】
1.一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述维持温度搅拌的时间为0.1～3h；所述步骤b)中所述缩合反应的时间为0.5～3h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述析晶的溶剂为甲苯和石油醚的混合溶液。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：周赛冬，
申请(专利权)人：广州小桔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44