丹参新酮衍生物及其药物组合物与其在制药中的应用制造技术

丹参新酮衍生物2,3二氢‑1‑氧丹参新酮，其药物组合物，其制备方法和在制药中的应用，以及sanigerone II在制备抗肿瘤药物中的应用。

Salvia miltiorrhiza new ketone derivative and its pharmaceutical composition and its application in pharmacy

The new ketone derivative of Salvia miltiorrhiza is 2,3 two hydrogen peroxide 1 Radix Salviae miltiorrhiza, its pharmaceutical composition, its preparation method and its application in pharmaceuticals, as well as the application of sanigerone II in the preparation of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
丹参新酮衍生物及其药物组合物与其在制药中的应用
本专利技术属于药物
，涉及丹参新酮衍生物2,3二氢-1-氧丹参新酮，其药物组合物，其制备方法和在制药中的应用，以及sanigeroneII在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
丹参是传统中药，为唇形科植物，主要功效与作用包括，1)心血管系统的作用：加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量；对血管作用，扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周血管，血流增加；脑血流量下降；2)促进组织的修复与再生作用3)保肝，改善肝微循环；4)抗菌。丹参酮类化合物被认为是其主要活性成分。隐丹参酮、二氢丹参酮，对体外的葡萄球菌、大肠杆菌、变性杆菌有抑制作用。由于抗菌与抗肿瘤的关系密切，近年丹参酮二萜的抗肿瘤活性得到了广泛的关注。1-氧丹参新酮有一定的抗肿瘤活性，具体数据如下，人肺癌细胞A549(24.89uM),人前列腺癌细胞PC-3(18.97uM),急性粒细胞白血病细胞HL-60(23.27uM),人胰腺癌细胞PANC-1(32.15uM),人胰腺癌细胞BxPC-3(20.54uM),人胚胎成纤维细胞MRC-5(20.39uM)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6682-6687)。在本专利技术对丹参酮二萜的抗肿瘤活性的研究过程中，对1-氧丹参新酮进行结构修饰，发现了一个新化合物2,3-二氢丹参新酮有显著的抗肿瘤活性，另外，在首次全合成另外一个具有迈克尔受体官能团的SanigeroneII后，经测试，其抗肿瘤活性更加显著。现有技术中未见SanigeroneII的抗肿瘤活性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供两种有抗肿瘤活性的丹参酮类化合物，它们的制备方法，以它们为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本专利技术的上述目的是由以下的技术方案得以实现的：具有下述结构式的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮，药物组合物，含有治疗有效量的所述的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮和可药用载体。所述的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用。根据所述的2,3-二氢-1-氧丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的肿瘤是肝癌、乳腺癌、肺癌。丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮的制备方法，以1-氧丹参新酮为原料，在有机溶剂中，在一定温度下，通过氧化剂氧化得到2,3-二氢-1-氧丹参新酮；所述的有机溶剂为苯，苯的一个至三个碳的直链或侧链衍生物，卤代苯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺；所述的温度为零℃至零上150℃，所述的氧化剂为二氯二氰基苯醌，四甲基哌啶氮氧化物，过硫酸氢钾，高碘酸钠，二氧化硒，三氧化铬，氯铬酸吡啶。药物组合物，含有如下结构式所示的治疗有效量的化合物SanigeroneII，及可药用载体。化合物SanigeroneII在制备抗肿瘤药物中的应用。根据所述的化合物SanigeroneII在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的肿瘤为肝癌、乳腺癌、肺癌。化合物SanigeroneII的制备方法，以去氢丹参新酮位原料，在有机溶剂中，在一定温度下，通过氧化剂氧化得到SanigeroneII，所述有机溶剂为甲苯，14二氧六环，叔丁醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺；所述的温度为零上25℃至零上180℃，所述的氧化剂为二氯二氰基苯醌，过硫酸氢钾，高碘酸钠，高碘酸钾，二氧化硒，三氧化铬，氯铬酸吡啶。以MTT法进行抗肿瘤作用的筛选，结果显示对人肝癌细胞(HpeG2)、乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)有显著抑制作用。附图说明图1为本专利技术化合物的制备路线图。具体实施方式下面结合附图，通过实施例来进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此来限定本专利技术。实施例12,3-二氢-1-氧丹参新酮的合成：将50毫克1-氧丹参新酮溶于3.5毫升甲苯，加入77毫克二氯二氰基苯醌(DDQ)，于110℃加热回流搅拌24小时至反应完全。冷却至室温，用水洗涤(5毫升×6)除去DDQ，乙酸乙酯(5毫升×6)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗品。经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得目标产物2,3-二氢1-氧丹参新酮13毫克，收率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.80(d,J＝10.2Hz,1H),6.45(d,J＝10.2Hz,1H),3.02(td,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.48(s,6H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H).13CNMR(400MHz,CDCl3)δ185.63,185.57,183.45,154.64,151.66,146.70,137.76,136.14,134.85,134.82,131.86,131.80,127.48,38.16,29.43,26.97,21.55.实施例2：SanigeroneII的合成：反应管中称取30毫克去氢丹参新酮溶于1.2毫升1,4-二氧六环，加入60毫克二氧化硒SeO2，在125℃加热搅拌4小时；反应结束后冷却至室温，硅胶柱过滤除二氧化硒及其还原产物，并用乙酸乙酯洗脱后浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得22毫克红棕色晶体，确认为SanigeroneII，收率为70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝10.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.41(d,J＝10.5Hz,1H),3.05(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.49(s,6H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).13CNMR(400MHz,CDCl3)δ202.04,182.99,181.10,150.31,146.24,139.53,139.05,135.41,132.51,132.16,131.10,128.77,127.00,47.81,27.54,27.13,21.46.实施例3：1.实验方法(1)细胞&培养：人肝癌细胞(HpeG2)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺癌细胞(A549)用含10％FBS的RP1640培养基培养。所有细胞置于37℃、饱和湿度、含5％CO2的孵育箱中生长。(2)各样品对肿瘤细胞的增殖抑制作用评价：样品对HpeG2，A549细胞的增殖抑制实验(CCK-8法)：胰酶消化收集生长良好的细胞，用新鲜培养液配成5×104个/mL的单细胞悬液，按每孔100μL接种于96孔板中，置于孵育箱中培养24h使细胞贴壁。将样品用细胞培养液稀释至需要的百分浓度，按每孔100μL替换原有的细胞培养液，每个浓度设3个复孔。实验设置不含药物的阴性对照，并对每个药物作用浓度设置不含细胞的药物空白对照。将细胞板置于孵育箱孵育72小时后取出，加入10μL/孔的CCK-8，再置于孵育箱孵育1.5小时。取出细胞培养板，于450nm检测每孔吸收值A。按下式计算不同稀释浓度的样品对肿瘤细胞增殖的抑制率，并求得其对细胞增殖的半数抑制浓度IC50，即细胞增殖抑制率为50％时的作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述结构式的丹参酮类化合物2,3‑二氢‑1‑氧丹参新酮，

【技术特征摘要】
1.具有下述结构式的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮，2.药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1所述的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮和可药用载体。3.权利要求1所述的丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用。4.根据权利要求3所述的2,3-二氢-1-氧丹参新酮在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的肿瘤是肝癌、乳腺癌、肺癌。5.权利要求1所述丹参酮类化合物2,3-二氢-1-氧丹参新酮的制备方法，以1-氧丹参新酮为原料，在有机溶剂中，在一定温度下，通过氧化剂氧化得到2,3-二氢-1-氧丹参新酮；所述的有机溶剂为苯，苯的一个至三个碳的直链或侧链衍生物，卤代苯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺；所述的温度为零℃至零上150℃，所述的氧化剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：许刚，秦红波，夏凡，李成季，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53