一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。该制备方法反应路线简单，产品收率高，合成的产品稳定性好、纯度高，可用于合成兽药氟苯尼考和抗菌原料药甲砜霉素的关键中间体。

Synthesis of DL- to methyl sulfoxyl ethyl ester by esterification with water

The invention discloses a method for the synthesis of DL methyl sulfonyl phenyl serine ethyl ester, including the following steps: (1) adding copper salt and anhydrous ethanol into the reactor, then adding sulfuric acid for esterification, and filtering the esterified filtrate after the completion of the reaction; (2) the esterified filtrate obtained by step (1) is heated and condensed. After adding absolute ethanol to water treatment, the DL - P - methyl sulfoxyl ethyl ester was obtained after water treatment and post - treatment. The preparation method is simple in reaction route, high in product yield, good in stability and high in purity, and can be used to synthesize the key intermediate of florfenicol and sulfonamycin.

【技术实现步骤摘要】
一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺
本专利技术涉及一种氨基酸酯化的合成方法，更具体的说是涉及一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法。
技术介绍
近年来，氨基酸酯的应用越来越广泛，尤其是在化工、医药工业，食品加工，日用化妆品和香料行业，农产品护理等行业发挥着重要的作用，应用前景非常广阔。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色粉末状晶体，是一种重要的医药中间体，例如是合成兽药氟苯尼考和抗菌原料药甲砜霉素的关键中间体。其分子结构中含有氨基，易聚合、易氧化，稳定性较差，不易久置保存。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯虽有较强的吸水性，但稳定性较湿品高，干燥后便于保存。目前DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法主要有两种：一是氨基酸与无水乙醇在98％硫酸的作用下反应来制取相应的氨基酸乙酯，二是氨基酸铜盐与乙醇在98％硫酸作用下反应,得到相应的氨基酸乙酯。上述两种合成方法都存在反应时间长、操作步骤多、总收率不高的缺陷。公开号为CN102442930A的中国专利申请公开了一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，该制备方法以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等作为带水剂，促进酯化反应进行。该酯化反应通过采用额外的带水剂，有效地提高了反应收率，然而由于需要采用多种溶剂，在工业上不利于溶剂的回收套用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成工艺，该合成工艺合成路线简单，收率高，产生的三废数量少，溶剂回收率高，成本较低。一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；步骤(1)中，酯化反应的温度为80～85℃，优选为82～84℃；(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；步骤(2)中，带水处理的温度为85～100℃。在工业生产中所用的铜盐一般通过对甲砜基苯甲醛、甘氨酸和铜盐进行反应制备得到，得到的铜盐中含有一定量的对甲砜基苯甲醛，对甲砜基苯丝氨酸铜盐的外标含量一般在82-84％。在实验室中合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯之前，往往需要对该铜盐进行提纯操作；采用本专利技术的方法，直接以82-84％含量的铜盐进行投料，即可以较高的效率获得DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产品。本专利技术中，在酯化反应结束之后，在进行一步加入无水乙醇带水操作，在带水操作的同时可以进一步提高原料的转化率；采用乙醇进行带水时，不需要增加额外的带水剂，溶剂回收方法简单同时回收成本底。步骤(1)中，所述铜盐和无水乙醇的投料重量比例为1：1.5～5，优选为1：2～2.5。作为优选，步骤(1)中，所述的硫酸的浓度为98％，硫酸的滴加温度为20～85℃，所述铜盐和硫酸的投料重量比例为0.5～1；所述铜盐的投料重量比为1：0.5～0.65。作为优选，步骤(1)中，过滤为趁热过滤，过滤温度为50～85℃，作为优选，过滤前用水适当降温至60～65℃，滤饼用100ml无水乙醇洗涤。作为优选，步骤(2)中，浓缩时温度为85～100℃，优选为90～94℃。步骤(2)中，带水处理优选为一边滴加无水乙醇一边浓缩乙醇，温度优选为90～94℃；该步另一特征是：需要的带水料液与带水的无水乙醇可以连续操作达到效率提升目标。作为优选，步骤(2)中，用于带水的无水乙醇用量是铜盐重量的2～10倍，优选为2～5倍。作为优选，步骤(2)中，所述的后处理包括以下步骤：将带水结束的反应液加入冰水中，进行混合操作，然后加入硫化钠水溶液和活性炭进行除铜脱色，过滤后再加碱中和，过滤洗涤得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。步骤(2)中，后处理的混合操作的温度范围为0～25℃。步骤(2)中，当料液混合均匀后向反应器中加入活性炭和缓慢滴加20％硫化钠水溶液，(其中20％硫化钠水溶液用量以检测滤液中铜离子≤10ppm为准)同时产生的废气用碱液吸收，去除铜脱色的温度范围为0～25℃。步骤(2)中，滤液转到中和反应器中，用冷冻水降温，缓慢滴加氨水，至ph值到7.5-8.0，中和的温度范围为0～25℃，优选0～10℃。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术采用铜盐与无水乙醇在98％硫酸催化带水酯化条件下合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，反应路线简单，产品收率高，合成的产品稳定性好、纯度高，可用于下游产品的合成，同时达到连续化操作大大提升设备利用率缩短工时；(2)采用本专利技术的制备方法，不会因投料量增加导致副反应增多，在反应投料量较大时，反应也具有较高的收率，便于工业化生产；(3)本专利技术的方法所用的原料在80％左右，也能以较高的收率和纯度得到相应的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术进一步详细描述，无水乙醇先投入反应器内开启搅拌，再加入铜盐后滴加98％硫酸并用水浴控制温度，恒温反应结束；降温、过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤；滤液转到浓缩器中升温浓缩至温度达到90～94℃，开始滴加无水乙醇进行带水，当带水结束后将料液缓慢倒入冰水中，加入活性炭和20％硫化钠水溶液，除铜脱色过滤，滤液在低温下用氨水中和，过滤、水洗，得到目标产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。实施例1在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加207g(0.59倍，3.5倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，蒸出的乙醇套用至下一批或是处理后集中使用(也可与新无水乙醇混用)，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1050g(3倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温到0-10℃后，滴加氨水进行中和，至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后，过滤、洗涤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品262.3g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计，收率为92.35％；经HPLC检测，酯含量≥99.4％，酸残留≤0.35％。产物与标准品对照后，HPLC保留时间一致。实施例2在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82％)，875g乙醇，在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍，3.8倍摩尔的铜盐量)98％硫酸，滴加完毕后在82-84℃反应3小时，降温到60-65℃后趁热过滤，滤饼用100ml无水乙醇洗涤，滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85％，至温度达到92-94℃，滴加带水乙醇1050g(3倍)，带水过程温度维持在92-94℃，当(约蒸出带水乙醇的95％视为带水结束)带水结束后，温度控制在0-25℃，将料液缓慢倒入冰水中，混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20％硫化钠水溶液，搅拌0.2小时后过滤，滤饼用100ml水洗涤，滤液再降温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；步骤(1)中，酯化反应的温度为80～85℃；(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯；步骤(2)中，带水处理的温度为85～100℃。

【技术特征摘要】
1.一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中，然后滴加硫酸进行酯化反应，反应完成后经过过滤得到酯化滤液；步骤(1)中，酯化反应的温度为80～85℃；(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温，浓缩，然后加入无水乙醇进行带水处理，带水结束后经过后处理得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；步骤(2)中，带水处理的温度为85～100℃。2.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述铜盐和无水乙醇的投料重量比例为1：1.5～5。3.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的硫酸的浓度为98％，硫酸的滴加温度为20～85℃，所述铜盐和硫酸的投料重量比例为0.5～1。4.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷江，申屠有德，徐健，王平，牛明举，季可洁，刘杰，
申请(专利权)人：山东汉兴医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37