TGFβ受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术大体上涉及调节TGFβR‑1和TGFβR‑2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物治疗增殖性病症和细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。

TGF beta receptor antagonist

The present invention relates generally to compounds that regulate the activity of TGF beta R 1 and TGF beta R 2, a pharmaceutical composition containing the compound, and a method for the use of the compound to treat a proliferative disease and a cell apoptosis disorder, such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TGFβ受体拮抗剂对相关申请的交叉参考本申请要求2015年7月23日提交的美国临时申请62/195,854的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本申请。
本专利技术大体上涉及调节TGFβR-1和TGFβR-2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和使用本专利技术化合物治疗增殖性病症和细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。
技术介绍
TGFβ为多功能细胞激素，其调节包括细胞增殖和分化、迁移和粘附、胞外基质修饰(包括肿瘤基质和免疫抑制)、血管生成和结缔组织生成在内的众多生物过程(LingandLee，CurrentPharmaceuticalBiotech.2011，12：2190-2202)、支持肿瘤进程和晚期疾病的程序。TGFβ活化型为通过形成分别由丝氨酸苏氨酸1型和2型受体、TGFβR-1(ALK5)和TGFβR-2构成的膜结合异源四聚体来传递信号的二聚体。当两个1型和两个2型受体结合时，2型组成型活化受体使1型受体的富含甘氨酸和丝氨酸的“GS区域”磷酸化，从而通过胞内信号传递效应分子(Smad2或Smad3)活化信号级联。TGFβR-1磷酸化受体Smad2和/或Smad3(RSmads)，其与Smad4形成复合物(ShiandMassague，Cell2003，113：685-700)。这些复合物随后移动至细胞核，其中其诱发导致基因表达改变的多种转录反应(WeissandAttisano，WIREsDevelopmentalBiology，2013，2：47-63)。TGFβ蛋白质为哺乳动物中相关因子大家族的原型成员，其中这些蛋白中有若干种也在其它门类中被识别。通常，已表征两个群组即TGFβ样和BMP样配体。此外，在脊椎动物中，已识别七种1型受体和五种2型受体。配体/受体结合的另一层面复杂性为促进配体结合至1型和2型受体复合物的称为3型的辅助受体的潜能。这些3型受体(也称为β聚糖和内皮糖蛋白)由大型胞外结构域与短细胞质尾构成且结合不同TGFβ家族成员(Bernabeu等，BiochemBiophysActa2009，1792：954-73)。尽管3型受体促进信号传递，但胞外结构域的裂解可产生隔离配体的可溶性蛋白质和可潜在抑制信号传递(Bernabeu等，BiochemBiophysActa2009，1792：954-73)。尽管此大家族的多重冗余性对鉴别选择性抑制剂造成挑战，但TGFβR-1和-2为TGFβ配体接合的相对选择性标靶。TGFβ信号传递的改变与多种人类病症(包括纤维化、炎症、骨骼、肌肉和心血管病症和癌症)有关(Harradine等，2006，AnnalsofMedicine38：403-14)。在人类癌症中，TGFβ信号传递改变可发生在生殖系中或在各种癌症类型中自发产生。TGFβ还为血管生成的强有力诱导物，其提供实体肿瘤的关键支持系统和用于肿瘤细胞传播的机制(Buijs等，2011，CurrPharmaceuticalBiotech，12：2121-37)。因此，已在多种疾病状态中采用多种抑制TGFβ信号传递的策略。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供式(I)化合物其中：A为CRy或N；R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；Ry为氢、F、Cl或NH2；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R16为氢、卤素、-CN、-COOR13或-CONR13R14；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在另一方面，提供包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一方面，提供用于治疗的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。具体地，提供用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病状的化合物。在另一方面，提供治疗癌症、纤维化、炎症、骨骼、肌肉和心血管病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的TGFβR拮抗剂。具体实施方式在本专利技术的第一方面，提供式(I)化合物其中：A为CH或N；R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R16为氢、卤素、-CN、-COOR13或-CONR13R14；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在本专利技术的第二方面，提供式(II)化合物其中：R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.23 US 62/195,8541.化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式其中：A为CRy或N；R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；Ry为氢、F、Cl或NH2；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R16为氢、卤素、-CN、-COOR13或-CONR13R14。2.权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式II其中：R1为芳基或杂芳基，其任选取代有1-5个R6；R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团。3.权利要求2的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式III其中：R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；n为1、2、3、4或5。4.权利要求3的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式III其中：R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；n为1、2或3。5.权利要求4的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式III其中：R2为氢或NHCOR7；R3为氢、卤素、-CONR8R9或-OR10；R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-CH2NR11R12或-CONR11R12；R5为氢、-CONHR13、-CH2NHR14R15、-CH2NH(CH2)m任选取代的杂环基或-NHR14R15；Rx为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或-NHCO(C1-C6)烷基；R6为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-CHF2、CF3、任选取代的(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；R7为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R8为氢、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C1-C6)烷基；R9为氢或任选取代的杂环基；R10为任选取代的(C1-C6)烷基；R11为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；R12为氢、氨基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环基团；R13为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；R14为氢或任选取代的(C1-C6)烷基R15为氢、任选取代的(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成杂环基团；n为1、2或3。6.一种化合物，其选自N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-(二氟甲基)-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基}吡啶-2-甲酰胺，3-氯-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，2-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-(6-{4-[(吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，N-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，3-氟-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[4-({2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，3-氟-N-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，3-氟-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-(二氟甲基)-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺，N-(4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，N-[3-氟-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}甲烷磺酰胺，N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-[4-({5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，N-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，N-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}乙-1，2-二醇，6-乙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}乙-1-醇，2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，1-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)乙-1-醇，N-[4-({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-2，4-二胺，N-[2-(1，1-二氧代-1，4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-(3-(1，1-二氧化硫吗啉代)丙基)-4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基)吡啶-3-甲酰胺，N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-3-{[3-(吗啉-4-基)丙氧基]甲基}吡啶-4-胺，2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}丙-2-醇，N-{6-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，3-氟-N-[7-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[6-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}乙-1-醇，N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)乙酰胺，2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}丙-2-醇，N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，-(6-甲基吡啶-2-基)-4-[(吡啶-4-基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，3-[4-(二甲基氨基)丁氧基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸，2-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，3-氯-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3，5-二氟-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[2-(4-氯吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，3-氟-N-[2-(5-氟吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-{2-[6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]嘧啶-4-胺，N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯，N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(6-氟吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-乙基-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}脲，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}氨基甲酸甲酯，3-氟-N-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，75N-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，3-(丙-2-烯-1-基氧基)-N-[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氯-N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，2-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，3-氟-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，3-氯-N-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，3-氯-N-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(1H-吡咯-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-(6-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基}吡啶-2-基)甲烷磺酰胺，N-[5-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2-甲基吡啶-4-胺，2-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-3，4-二胺，2-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺，3-氟-N-{2-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-[2-(6-乙氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-3-氟吡啶-4-胺，4-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}乙酰胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}吗啉-4-甲酰胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}环丙磺酰胺，N-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}氨甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，2-氨基-N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}乙酰胺N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}-2-甲磺酰胺基乙酰胺，N-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基}-N-甲磺酰基甲烷磺酰胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-{5-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，1-[({2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，N-{4-[(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，(3R)-3-氟-4-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，3-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-4-胺，N-{2-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，N-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-3-氟吡啶-4-胺，1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，1-[({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，(3R，4R)-4-氨基-1-({4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}甲基)哌啶-3-醇，3-氟-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}吡啶-4-胺，1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇，2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}乙-1-醇，1-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}乙-1-醇，4-{2-[(2-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-羟基乙基)氨基]乙基}-1，4-硫吗啉-1，1-二酮，1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，4-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丁-2-醇，2-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]吡啶-2，4-二胺，1-{2-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}哌啶-4-醇，4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2，4-二胺，1-[(4-{[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，4-N-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2，4-二胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，4-{[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，4-{2-[(4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-基)甲酰胺基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-{2-[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(1，1-二氧代-1，4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[3-(1，1-二氧代-1，4-硫吗啉-4-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，N-[2-(1，1-二氧代-1，4-硫吗啉-4-基)乙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-(3-羟基丙基)-4-{[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺，N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-{[2-(6-甲基吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·S·卡里克里斯南，B·E·芬克，R·M·博尔齐莱里，G·特奴库奴如，H·拉哈曼，J·S·瓦里尔，B·塞沙德里，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US