含酯化纤维素醚的分散液制造技术

胶囊壳和包衣可以由一种水性组合物制备，所述水性组合物包含：a)按所述水性组合物总重量计，至少20％的分散的酯化纤维素醚，所述分散的酯化纤维素醚包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，b)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的脂肪酸盐，和c)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.01％至10％的阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂包含硫酸盐或磺酸盐基团。

Dispersions of esterified cellulose ether

The capsule shell and coating may be prepared by a water-based composition, including: a), according to the total weight of the aqueous composition, at least 20% of the dispersed esterified cellulose ether, and the dispersed esterified cellulose ether contains (I) C (O) R COOA group or (II) aliphatic monovalent acyl and C (O) R COOA COOA C (O) R A group of groups, in which R is a two valence aliphatic or aromatic hydrocarbon group and A is hydrogen or cation, b) according to the weight of the dispersed esterified cellulose ether, 0.05% to 20% fatty acids, and C) by the weight of the dispersed esterified cellulose ether, 0.01% to 10% anionic surfactants, the surface of the anionic surface. The active agent contains sulphate or sulfonated base.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含酯化纤维素醚的分散液
本专利技术涉及包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物，用于生产所述组合物的方法以及由所述水性组合物制备的包衣剂型和胶囊壳。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法通常在所属领域中是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素琥珀酸酯(MCS)或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境中不失活或降解，或防止药物对胃的刺激，而在肠道中溶解释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开了据称具有极佳肠溶性能的肠溶性胶囊。肠溶衣或胶囊可由酯化纤维素醚的有机或水性溶液制备。欧洲专利申请EP0662323及EP0677322公开了制备用于包覆固体药物制剂的水性乳液的方法，其中纤维素聚合物溶解在可以与水混溶的有机溶剂中或有机溶剂与水的混合物中，得到聚合物浓度不超过10wt.％的聚合物溶液，将所述溶液与(额外)水混合来使溶液分散在水中，且随后去除有机溶剂。发表的日本专利申请JP8109124-A公开了由此类乳液通过添加阴离子表面活性剂并且喷雾干燥来生产包衣粉末。然而，有机溶剂对于药物或营养用途通常是不理想的。另一方面，酯化纤维素醚在水中仅具有有限的溶解度。发表的日本专利申请JP7070203A公开了一种方法，其中羟基羧酸型纤维素衍生物分散在水中并且通过具有特定设计的磨粉机粉化以产生平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纤维素衍生物。欧洲专利申请EP0648487公开一种水性分散液，所述水性分散液包含5wt.％至15wt.％的肠溶包衣基础料，如HPMCAS或HPMCP。水性分散液另外包含，按HPMCAS或HPMCP的重量计，15wt.％至40wt.％的增塑剂，如柠檬酸三乙酯或三醋精，和0.1wt.％至10wt.％的阴离子表面活性剂，如烷基硫酸钠或脂肪酸钠盐或钾盐如油酸钠或山梨酸钾。国际专利申请WO2013/164122公开一种用于制造胶囊壳的水性组合物，所述水性组合物包含5wt.％至50wt.％的各种功能性聚合物。在大多数实例中，胶囊由AquacoatCPD30分散液制备，所述分散液是一种任选地与少量HPMCAS浆液掺合的30wt.％水性分散液，包含23wt.％的未成盐邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和7wt.％的泊洛沙姆(Poloxamer)。通常可以得到均匀的膜。还公开了包含14％固体的HPMCAS分散液。即使20％柠檬酸三乙酯用作成膜助剂，但是当将销钉加热至50℃并且浸入到分散液中时，HPMCAS聚合物聚集但是膜迅速瓦解并且流淌下来。期望提供一种包含大于15wt.％或14wt.％的HPMCAS或HPMCP的水性分散液，如在EP-A-0648487和WO2013/164122中所公开。为增加制备膜以及胶囊的效率，高浓度的HPMCAS或HPMCP将是理想的。HPMCAS或HPMCP的浓度增加将减少制备膜以及胶囊时需要去除(例如通过蒸发)的液体稀释剂的量。不利的是，在水性分散液中HPMCAS固体的含量增加会带来室温下(即在20℃下)粘度增加的缺点。然而，在约20℃下足够低的粘度是极理想的。分散液应具有在20℃下的适当好的流动性以辅助其操作。将分散液冷却至低于20℃增加复杂度并且增加能量成本，因此是不理想的。在高温下HPMCAS粒子通常变得具有粘性并且往往会在水性分散液中聚结。最终HPMCAS粒子开始凝胶化并且水性HPMCAS分散液的粘度开始显著增加。在水性分散液中HPMCAS粒子开始胶凝化的温度在下文中称为分散液的“相变温度”。当HPMCAS粒子经受高剪切时，例如在制备HPMCAS分散液期间当HPMCAS粒子将与其它材料混合时，或当酯化纤维素醚粒子在水存在下进行研磨以产生水性分散液时，HPMCAS粒子的粘性和聚结以及分散液的低相变温度，例如在21℃下或更低，是不适宜的。相变温度在21℃或更低以及在高剪切下酯化纤维素醚分散液太过粘会在制备期间造成运行故障，如用于制备酯化纤维素醚分散液的碾磨或混合装置堵塞。另一方面，当包含HPMCAS粒子的水性分散液经受低剪切时，例如当轻缓搅拌水性分散液用于在浸渍用销钉上产生包衣或用于形成胶囊壳时，水性分散液的粘度增加通常是适宜的。水性分散液的粘度增加改善水性分散液对衬底，如待包覆的片剂或浸渍用销钉的粘着性。包含酯化纤维素醚分散粒子的水性组合物的另一重要特性是其储存稳定性。在延长的时间段期间，如数周，酯化纤维素醚分散粒子的大小优选保持大致相同。当酯化纤维素醚的水性分散液失去其储存稳定性时，其固化会伴有水渗出；随后分散液就会失去在其自身重量下流动的能力。优选地，酯化纤维素醚的水性分散液可以储存数周或数月而仍保有在其自身重量下流动的能力。满足如此多样的要求是具有挑战的。已在改善已知的包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物上付出了大量研究努力。本专利技术的一个目标是提供一种包含酯化纤维素醚的分散粒子的水性组合物，所述水性组合物即使在包含至少20wt.％酯化纤维素醚时，所述水性组合物在20℃温度下仍具有足够低的粘度以使水性组合物具有适当好的流动性。本专利技术的优选目标是提供一种包含酯化纤维素醚分散粒子的水性组合物，所述水性组合物即使在包含至少25wt.％或甚至至少30wt.％，或在优选实施例中甚至至少35wt.％酯化纤维素醚粒子时，所述水性组合物在20℃温度下仍具有足够低的粘度。本专利技术的另一优选目标是提供一种包含酯化纤维素醚粒子，如HPMCAS粒子的水性分散液，所述水性分散液的相变温度高于20℃。本专利技术的另一优选目标是提供一种包含酯化纤维素醚粒子的水性分散液，所述水性分散液具有良好储存稳定性。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是一种水性组合物，包含a)按水性组合物总重量计，至少20％的分散的酯化纤维素醚，所述分散的酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，b)按分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的脂肪酸盐，和c)按分散的酯化纤维素醚的重量计，0.01％至10％的阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂包含硫酸盐或磺酸盐基团。本专利技术的另一方面是一种用于制备上述水性组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：在水性稀释剂存在下，研磨酯化纤维素醚，所述酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子；在研磨所述酯化纤维素醚之前、期间或之后，将脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂和任选地一种或多种佐剂与酯化纤维素醚掺合；和选择水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂和任选地一种或多种佐剂的量，以使得制得的水性组合物包含a)按水性组合物总重量计，至少20％的分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性组合物，包含：a)按所述水性组合物总重量计，至少20％的分散的酯化纤维素醚，所述分散的酯化纤维素醚包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，b)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的脂肪酸盐，和c)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.01％至10％的阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂包含硫酸盐或磺酸盐基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.28 US 62/197,6071.一种水性组合物，包含：a)按所述水性组合物总重量计，至少20％的分散的酯化纤维素醚，所述分散的酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，b)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至20％的脂肪酸盐，和c)按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.01％至10％的阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂包含硫酸盐或磺酸盐基团。2.根据权利要求1所述的水性组合物，包含按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.5％至10％的饱和或不饱和脂肪酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的水性组合物，其中所述脂肪酸盐是硬脂酸或油酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性组合物，包含按所述分散的酯化纤维素醚的重量计，0.05％至5％的阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂包含磺酸盐基团。5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性组合物，其中包含硫酸盐或磺酸盐基团的所述阴离子表面活性剂是琥珀酸二烷酯磺酸盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚粒子的中值粒度d50是至多7微米，所述中值粒度d50是所述粒子的50体积％具有较小等效直径并且50体积％具有较大等效直径时的大小。7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性组合物，包含按所述水性组合物总重量计，至少30重量％的所述至少一种分散的酯化纤维素醚。8.根据权利要求1至7中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚中的所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOA的基团是-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA基团。9.根据权利要求1至8中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。10.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的水性组合物的方法，包含以下步骤：在水性稀释剂存在下，研磨酯化纤维素醚，所述酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·克纳尔，N·J·费特纳，D·L·马洛特基，J·赵，M·布拉克哈根，O·彼得曼，R·阿登，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US