经皮递送系统技术方案

本发明专利技术提供一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)‑二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)‑二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)‑二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。

Transdermal delivery system

The invention provides a percutaneous delivery system comprising (R) two hydro ETO or its salts, hydrates, or derivatives, wherein the system has a (R) rapid start of (R) plasma concentration of hydrogen ETO, which is characterized by: for example, when a curve based on the relative time of the average plasma concentration is on the curve. After applying the system to the human skin, the average plasma concentration of (R) two hydrogen ETO was at least 50% in less than 20 hours within less than 18 hours and more preferably within less than 12 hours.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经皮递送系统引言本专利技术涉及经皮递送系统并且特别涉及包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物的经皮贴剂，所述经皮贴剂当被施用于人受试者皮肤时，提供(R)-二氢埃托啡到血浆中的快速递送，并且在从皮肤除去后实现血浆中(R)-二氢埃托啡浓度的快速下降。本专利技术还涉及经皮系统在药物中的用途，并且特别是在提供疼痛缓解或止痛的方法中的用途。背景疼痛，可以是急性的或慢性的，是寻求医学建议和治疗的患者的最常见的症状。急性疼痛通常是自限性的。慢性疼痛持续3个月以上，并且可能导致患者人格、生活方式、基础能力和总体生活品质的显著变化(K.M.Foley，Pain，CecilTextbookofMedicine100-107(J.C.Bennett和F.Plum编辑，第20版.1996))。疼痛也可被归类到不同的急性、亚急性和慢性类型中，包括有疼痛反映的、炎性的、神经性或混合疼痛。疼痛缓解发生在不同的临床背景中，并且在其中经历作为症状和/或副作用的疼痛的多种疾病的管理和治疗中是关键的。阿片类镇痛药是目前治疗中度至重度、急性和慢性疼痛的基石。最常用于治疗疼痛的阿片类镇痛药包括吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羟可酮(oxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。在许多情况下，有必要在延长或持续的一段时间内提供疼痛缓解。持续的疼痛缓解是遭受中度至重度慢性疼痛的患者(例如，癌症患者)尤其需要的。口服制剂能够提供镇痛疗效达12小时，或在一些情况中，达24小时，但是此种制剂仍需要每天至少一次或两次地重复施用药物。另一种持续递送药物(包括镇痛药)的方法是经皮递送系统，如经皮贴剂。经皮贴剂典型地包含治疗活性成分(例如阿片类物质)、粘合剂、任选地基质、背衬层以及释放内衬。在将贴剂施用于皮肤之前将释放内衬除去以暴露粘合剂。粘合剂使得贴剂能够粘附于皮肤，由此允许活性成分从贴剂中透过皮肤并进入血流。相比于其他施用途径，经皮贴剂具有很多优点。这些优点包括：●治疗是舒适的，非侵入的，无痛的和方便的●治疗被很好地耐受，坚持服药率高●在对患者进行关于贴剂使用和处置的教导后，有可能自己实施治疗●与其他途径相比，治疗提供活性成分的更恒定的血液浓度，这避免了频繁用药●治疗持续而不管时间天数如何●治疗实现对药物血液浓度的高水平控制●药物绕过可能将其破坏的胃肠道和肝而被递送至血流中●可以通过去除贴剂来终止药物的作用许多专利申请和文献文章描述了包含阿片类物质特别是丁丙诺啡(buprenorphine)和芬太尼的贴剂。例如，US2007/0298091描述了包含丁丙诺啡的贴剂，并且WO2009/052204和US2006/0039960以及WO2005/105009各自公开了包含芬太尼的贴剂。两种包含阿片类物质的经皮贴剂是市售的。或贴剂，例如，包含5mg，10mg，或20mg的丁丙诺啡(部分阿片类激动剂)，并在7天的时间里递送5μg/h，10μg/h或20μg/h。被指出的是，对于中等强度的非恶性疼痛的治疗来说，阿片类对于获得足够的镇痛是必要的。贴剂包含2.1，4.2，8.4，12.6和16.8mg的芬太尼，并被指示用于管理慢性疼痛，包括癌症所致的慢性疼痛。开发提供受控和持续的药物释放的具有商业利益的经皮贴剂不是简单的。为了实现经皮递送的益处，需要稳定的且能够实现足够的通过皮肤的药物通量的经皮贴剂。关键的是，药物和经皮贴剂的其他组分在存储或使用期间不发生分解或改变。例如，重要的是，药物在其使用期限内保持溶解在贴剂内，以便可通过皮肤递送。否则，通过皮肤的药物通量将是不一致的。药物在经皮贴剂中的稳定性高度依赖于药物的性质以及贴剂的性质。药物的结构及其化学和物理性质显著影响稳定性、通量及其与同其配制在一起的聚合物的相互作用。因此，不可能在贴剂中将一种阿片类物质替换成另一种阿片类物质并且获得相当的性能。每种药物都需要开发合适的经皮贴剂。同样重要的是，通过皮肤进入血流的药物通量可以在一段延长的时间内保持，并且理想地保持至少3天，用于使经皮递送的上述优点中的一些(例如高顺应性，不频繁的用药，持续的治疗)完全实现。为了将此实现，常见的是在经皮贴剂中包含额外的成分，如渗透增强剂和渗透维持剂，以提高对药物渗透的控制。然而，在经皮贴剂中包含额外的成分虽然提供稳定的贴剂，但是却更复杂，因为所述组分倾向于与药物相互作用。为了克服此问题，常见的是将药物提供在专门的储药层中，所述储药层与其他成分分开以使药物与其的接触最小化。已知多种阿片类镇痛药。阿片类激动剂包括，例如，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄基吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡，布托啡诺(butorphanol)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，diamorphone，二氢可待因(dihydrocodeine)，二氢吗啡(dihydromorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，芬太尼，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，氢苯吗庚酮(hydromorphodone)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，那碎因(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，nalbuphene，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，羟考酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，阿片全碱(pantopon)，papavereturn，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，phend本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)‑二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)‑二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)‑二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.30 GB 1513441.41.一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。2.一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，所述经皮递送系统在施用于人受试者的皮肤时产生(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。3.权利要求1或2所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于10小时内，优选地在小于8小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少25％。4.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于24小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于16小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少75％。5.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于36小时内，优选地在小于30小时内并且更优选地在小于28小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到Cmax。6.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：在施用所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少10pg/mL。7.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：在施用所述系统后，在小于14小时内，优选地在小于12小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/mL。8.权利要求6或7所述的系统，其中所述系统是尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂。9.任一前述权利要求所述的系统，其中(例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)并且优选地在施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度以5至20pg/ml/h的平均速率增加，直至(R)-二氢埃托啡的平均体内浓度达到Cmax的50％。10.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于8小时内，优选地在小于7小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。11.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于11小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为100pg/ml的80至125％。12.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于6小时内，优选地在小于5小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为10pg/ml的80至125％。13.任一前述权利要求所述的系统，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为：在小于16小时内，优选地在小于14小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在去除所述系统时的浓度下降至少50％。14.任一前述权利要求所述的系统，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为：在小于8小时内，优选地在小于6小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在去除所述系统时的浓度下降至少25％。15.任一前述权利要求所述的系统，其中在去除所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂夫·怀特洛克，德博拉·菲莉丝·哈丁，海伦·约翰逊，凯文·史密斯，吉尔·蒙蒂，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡,LU