用于治疗癌症的二去水卫矛醇的类似物或衍生物与含铂抗肿瘤药物的组合制造技术

二去水卫矛醇的使用为治疗包括非小细胞肺癌(NSCLC)的脑转移的NSCLC和卵巢癌以及其它类型的恶性肿瘤提供了新的治疗方式。二去水卫矛醇作为产生N

Combination of two analogues or derivatives of Euonymus alcohol for treatment of cancer and combinations containing platinum antitumor drugs

Two the use of Euonymus alcohol provides a new treatment for the treatment of NSCLC and ovarian cancer, and other types of malignant tumors, including brain metastases of non small cell lung cancer (NSCLC). Two water removal of Euonymus alcohol as a N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的二去水卫矛醇的类似物或衍生物与含铂抗肿瘤药物的组合相关申请的交叉引用本申请要求享有J.A.巴察等人在2015年4月6日提交的题为“使用二去水卫矛醇及其类似物和衍生物治疗非小细胞肺癌和卵巢”的PCT专利申请序号PCT/US2015/0244562的权益，该专利申要求请享有J.A.巴察等人在2014年4月4日提交的题为“使用二去水卫矛醇及其类似物和衍生物治疗非小细胞肺癌”的美国临时专利申请序号61/975,587的权益以及要求享有J.巴察等人在2014年10月10日提交的题为“使用二去水卫矛醇及其类似物和衍生物治疗非小细胞肺癌”的美国领事专利申请序号62/062,246的权益。以上提及的PCT申请和这两个美国临时专利的内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及包括肿瘤学的增生性疾病的一般领域，本专利技术的重点在于用于先前受到不理想的人类治疗效果限制的化学试剂、化合物和剂型的改进效用的新颖的方法和组合物，所述化学试剂、化合物和剂型包括如二去水卫矛醇和二乙酰二去水卫矛醇的取代的己糖醇以及其他类别的化学试剂。特别地，本专利技术涉及通过二去水卫矛醇、二乙酰二去水卫矛醇或其衍生物或类似物治疗非小细胞肺癌。可以被二去水卫矛醇治疗但通常通过含铂抗肿瘤药物治疗的肿瘤包括：常用顺铂治疗的宫颈癌，常用奥沙利铂治疗的结肠直肠癌，常用卡铂(carboplatin)治疗的通常为管癌的输卵管癌，以及常用顺铂治疗的膀胱癌。
技术介绍
对于许多折磨人类的危及生命的疾病的治愈方法的探索和鉴定仍然是一个经验性的且有时是偶然的过程。虽然从基础科学研究到实际患者管理方面取得了许多进展，但是在合理和成功发现有用的疗法方面，特别是用于危及生命的疾病如癌症，炎症，感染和其他病症的疗法方面，仍然存在巨大的挫败感。自20世纪70年代初美国国家卫生研究院(NIH)的美国国家癌症研究所(NCI)发起“抗癌战争”以来，已经制定和实施了各种各样的战略和计划，用于防止、诊断、治疗和治愈癌症。最古老而且可以说是最成功的项目之一是合成和筛选用于抗癌的生物活性的小化学实体(<1500分子量(MW))。组织该项目是为了改进和简化从化学合成和生物筛选到以便合理发展到人类临床试验中的临床前研究的事件的进展，希望能够找到许多类型的危及生命的恶性肿瘤的治愈方法。除了筛选来自世界各地的原核生物、无脊椎动物、植物收集和其他来源中的天然产物和提取物之外，从学术和工业来源合成和筛选成千上万种化合物已经成为并且继续成为用于鉴定作为潜在的新型有效药物的新颖重要结构的主要方法。这是除了其它项目之外的项目，所述其它项目包括旨在通过疫苗刺激人体免疫系统的生物治疗药物、治疗性抗体、细胞因子、淋巴因子、肿瘤血管发育(血管生成)抑制剂或用于改变癌细胞的遗传组成的反义基因治疗以及其他生物反应调节剂。由美国国家癌症研究所，国内外其它政府机构支持的在学术或工业研究和开发实验室中的工作，已经产生了数量惊人的生物、化学和临床信息。此外，已经创立了大型化学库，并且高度特征化的体外和体内生物筛选系统已被成功应用。然而，通过过去三十年内花费的在临床前和临床上支持这些相比的数百亿美元，只有少数化合物被鉴定或发现导致了有用的治疗产品的成功开发。虽然如此，用于保证进一步的导致临床研究的动物研究的、体外和体内的生物系统和“决策树”已经得到验证。通过这项工作开发的这些项目、生物模型、临床试验方案以及其他信息对发现和开发任何新的治疗剂仍然至关重要。遗憾的是，许多成功实现了临床前测试和临床评估的联邦监管要求的化合物在人类临床试验中要么是不成功的或者是令人失望的。在用于确定最大耐受剂量(MTD)和副作用概况的人类临床I期剂量递增研究中，发现许多化合物具有不利或特异性的副作用。在某些情况下，这些毒性或其毒性的大小在临床前毒理学研究中尚未确定或预测。在其它情况下，其中体外和体内研究建议对于特定肿瘤类型的潜在独特活性的化学药剂，分子靶标或生物学通路在人类II期临床试验中不成功，在所述人类II期临床试验中，特定癌症适应症或类型的特异性检查在政府认可的(如美国食品及药物管理局(FDA))，美国机构伦理审查委员会(IRB)批准的临床试验中被评估。另外，存在一些情况，在那些情况中有潜在的新药剂在随机III期临床试验中被评估为无法证实显著的临床益处；这些情况也是令人沮丧和失望的原因。最后，许多化合物已经实现了商业化，但是他们的最终临床效用受到不好的功效如单一疗法(<25％的应答率)和不利的剂量限制性副作用(III级和IV级)(例如骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、胃肠道毒性或其它重大副作用)的限制。在许多情况下，在经过将研究阶段的化合物开发并移动到人类临床试验的大量时间和费用之后，以及在发生临床失败的情况下，趋势是返回实验室以创建更好的模拟物，寻找具有不同结构但潜在相关的作用机制的药剂，或尝试药物的其它修饰。在某些情况下，已经作出努力以尝试另外的I期或II期临床试验，试图对选择患者或癌症适应症就副作用特征或治疗效果进行一些改善。在这些情况的许多情况下，结果并没有实现足够大的改善，以保证朝向产品注册的进一步临床开发。即使是商业化产品，其最终用途仍然受到不理想的效果的限制。由于如此之少的治疗剂被批准用于癌症患者，并且由于认识到癌症是具有多种病因的疾病的集合，以及患者在治疗干预中的应答和存活是复杂的，其中带有许多在治疗的成功或失败中起作用的因素，包括疾病适应症、入侵和转移性扩散阶段、患者性别、年龄、健康状况、先前的治疗或其他疾病、可促进或延缓治疗功效的遗传标记以及其它因素，近期治愈的机会依然难以捉摸。此外，美国癌症协会预测2003年的癌症的发病率会继续上升约4％，从而估计有超过130万例新的癌症病例。此外，随着例如乳腺癌的乳房X线照相术和前列腺癌的PSA(Prostate-SpecificAntigen，前列腺特异性抗原)测试等诊断的进展，更多的患者在年龄较小的时候被诊断。对于治疗困难的癌症，患者的治疗选择通常会很快耗尽，导致迫切需要另外的治疗方案。即使对于最有限的患者群体，任何另外的治疗机会都将具有相当大的价值。本专利技术着重于专利技术性的组合物和方法，用于改善不理想的给药的化合物的治疗益处，所述化合物包括取代的己糖醇如二去水卫矛醇。非小细胞肺癌(NSCLC)包括几种类型的肺癌，包括鳞状细胞癌，大细胞癌和腺癌，以及其它类型的肺癌。吸烟显然是鳞状细胞癌的最常见原因，而当没有任何先前吸烟史的患者发生肺癌时，所述肺癌常常是腺癌。在许多情况下，NSCLC对于化疗来说是非常难治的，因此手术切除瘤块是通常的治疗选择，特别是如果恶性肿瘤被早期诊断出时。然而，化疗和放射治疗常常被尝试，尤其是如果诊断没有在恶性肿瘤的早期阶段进行时。其他治疗包括射频消融和化疗栓塞。已经针对晚期或转移性的NSCLC尝试了多种化疗方法。一些在EGFR基因具有特定突变的患者对诸如吉非替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制剂有反应(M.G.克里斯，“HowToday’sDevelopmentsintheTreatmentofNon-SmallCellLungCancerWillChangeTomorrow’sStandardsofCare，”Oncologist10(Supp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有选自由II期非小细胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC和IV期NSCLC组成的组的恶性肿瘤的患者的方法，该方法包括以下步骤：(a)向患者施用治疗有效量的二去水卫矛醇以治疗所述恶性肿瘤；以及(b)向患者施用治疗有效量的基于铂的抗肿瘤剂以治疗恶性肿瘤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.12 US 14/710,2401.一种治疗患有选自由II期非小细胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC和IV期NSCLC组成的组的恶性肿瘤的患者的方法，该方法包括以下步骤：(a)向患者施用治疗有效量的二去水卫矛醇以治疗所述恶性肿瘤；以及(b)向患者施用治疗有效量的基于铂的抗肿瘤剂以治疗恶性肿瘤。2.根据权利要求1所述的方法，其中在手术切除NSCLC之后施用所述二去水卫矛醇和所述基于铂的抗肿瘤剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中在手术切除NSCLC之前施用所述二去水卫矛醇和所述基于铂的抗肿瘤剂以在手术前使肿瘤萎缩。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者发生脑转移。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述二去水卫矛醇和所述基于铂的抗肿瘤剂以单一药物组合物施用，其中所述药物组合物包括：(i)二去水卫矛醇；(ii)基于铂的抗肿瘤剂；以及(iii)至少一种药学上可接受的载体。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述二去水卫矛醇和所述基于铂的抗肿瘤剂以两种药物组合物施用：(i)包括二去水卫矛醇和至少一种药学上可接受的载体的第一药物组合物；以及(ii)包括基于铂的抗肿瘤剂和至少一种药学上可接受的载体的第二药物组合物。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者具有野生型p53基因型。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者具有突变的p53基因型。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者具有野生型EGFR基因型。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在编码作为至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的靶标的蛋白质的基因中具有至少一个突变。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的特征在于，存在至少一个另外的处于野生型或突变状态的基因，所述基因编码赋予对至少一种TKI治疗效果的抗性的产物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述野生型或处于突变状态的编码赋予对至少一种TKI治疗效果的抗性的另外的基因是AHI-1。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述AHI-1基因是前病毒插入的结果。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的特征在于，具有在作为TKI靶标的BCR-ABL融合蛋白的一部分的ABL1蛋白激酶结构域中的突变。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的特征在于，具有赋予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抗性的种系缺失多态性。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述种系DNA缺失多态性是位于BIM基因的2903bp的种系DNA缺失多态性。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述种系DNA缺失多态性引起剪接变异，该剪接变异导致缺乏BH3结构域的BIM蛋白的同种型的表达，从而抑制细胞凋亡的诱导。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂、洛铂、依铂和顺铂脂质体组成的组。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂为顺铂。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述二去水卫矛醇和所述含铂抗肿瘤剂的剂量使得所述二去水卫矛醇和所含铂抗肿瘤剂发挥协同作用。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂为顺铂。24.一种药物组合物，包括：(a)治疗有效量的二去水卫矛醇；(b)治疗有效量的含铂抗肿瘤剂；以及(c)可选地，至少一种药学上可接受的载体。25.根据权利要求24所述药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于治疗选自由II期非小细胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC和IV期NSCLC组成的组的恶性肿瘤。26.根据权利要求24所述药物组合物，其中所述药物组合物配制成用于治疗已发生脑转移的、选自由II期非小细胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC和IV期NSCLC组成的组的恶性肿瘤。27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述二去水卫矛醇和所述含铂抗肿瘤剂的剂量使得所述二去水卫矛醇和所含铂抗肿瘤剂发挥协同作用。28.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述含铂抗肿瘤剂选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂、洛铂、依铂和顺铂脂质体组成的组。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述含铂抗肿瘤剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述含铂抗肿瘤剂为顺铂。31.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述药学上可接受的载体选自由水性和非水性溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和/或抗真菌剂以及等渗和/或吸收延迟剂所组成的组。32.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于肠胃外用药。33.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括至少一种p53模拟物。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述p53模拟物选自由以下组成的组：(i)N’-[2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-喹唑啉基]-N，N-二甲基-1,3-丙二胺二盐酸盐水合物)(CP-31398)；(ii)式(P-1)的化合物：其中：(A)R1和R4各自独立地选自由以下组成的组：氨基、氰基、硝基、羧基、卤素、羟基、SO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C11烷氧基烷基、C1-C6烷基氨基和C1-C6氨基烷基；(B)R2和R3各自独立地选自由CH和N组成的组；(C)R5是CH或O；(D)R6选自由以下组成的组：卤素、氰基、硝基、有支链或无支链的饱和或不饱和的C1-C10的烷基、有支链或无支链的C1-C10的烷氧基、有支链或无支链的C1-C10的酰基、有支链或无支链的C1-C10的酰氧基、有支链或无支链的C1-C10的硫烷基、氨基磺酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基磺酰基、杂环芳基和杂环芳氧基；(E)R7选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、有支链或无支链的饱和或不饱和的C1-C10的烷基、有支链或无支链的C1-C10的烷氧基、有支链或无支链的C1-C10的酰基、有支链或无支链的C1-C10的酰氧基、有支链或无支链的C1-C10的硫烷基、氨基磺酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基和杂芳氧基；(F)R8选自由硝基、羟基和羧基组成的组；以及(G)R9为甲基；或其药学上可接受的酯或盐；和(iii)具有稳定的、内部约束的蛋白质二级结构的化合物，其中所述化合物具有式(P-2)：其中：(A)B是C(R1)2,O,S,或NR1；(B)每个R1独立地为氢、氨基酸侧链、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳基烷基；(C)R2是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物、-OR5(其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物)、-(CH2)0-1N(R5)2(其中R5各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物)或式(P-2(a))的部分：其中：(1)R2’是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物、-OR5(其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、靶向部分或标记物)、-(CH2)0-1N(R5)2(其中R5各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基、肽、靶向部分或标记物)；(2)m’是零或任何数字；(3)b各自独立地为1或2；以及(4)c是1或2；(D)R3是氢、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α氨基酸、β氨基酸、肽、靶向部分、标记物、--OR5(其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰佛利·A·巴察，丹尼斯·M·布朗，安妮·斯提努，
申请(专利权)人：德玛医药，杰佛利·A·巴察，丹尼斯·M·布朗，安妮·斯提努，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA