生长激素的禁食水平作为心血管风险的预测标志物制造技术

本发明专利技术的主题是预测受试者的心血管风险或总死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险。

Fasting level of growth hormone is a predictor of cardiovascular risk.

The theme of the invention is to predict the cardiovascular risk or total risk of death of the subjects, including: determining the growth hormone (hGH) and / or the same type of fasting in the body fluids of the subjects from the subjects, and the risk of cardiovascular risk or total death of the growth hormone (hGH) and / or its isoforms and the risk of cardiovascular or total death In addition, the increased level of prediction is the risk of increase.

【技术实现步骤摘要】
生长激素的禁食水平作为心血管风险的预测标志物专利
本专利技术的主题是预测受试者的心血管风险或总体死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总体死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险。专利技术背景生长激素(hGH)是从垂体腺前叶分泌的，并且其许多但不是所有的代谢作用是通过IGF-1发挥的，{1}。除了在儿童和青少年时期调节纵向骨生长，hGH在整个生命中发挥代谢作用，如在合成代谢状态中，与胰岛素起作用刺激IGF-1导致蛋白质合成和合成代谢。在分解代谢状态中，hGH刺激脂解作用并从而防止蛋白质降解和糖原存储的耗竭{1}。在最近几十年，hGH在成人心血管系统中的作用已经引起了越来越多的关注，主要在hGH不足和hGH过量的情况下。已经认识到脑垂体机能减退的成人具有增加的心血管和脑血管疾病死亡率，并且这很大程度上{2},{3},{4}但不是完全{5}归因于生长激素不足(GHD)。当将患有GHD的患者与健康个体进行比较时，GHD-患者已经被证实具有不良心血管风险特征：升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C){6},{7}、体重指数(BMI){6}和腰臀比{6},{8}和降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C){4}。给这些患者进行hGH替代疗法已经对心血管风险特征的几个方面显示出有利的影响，例如降低CRP、体脂、腰臀比、躯干脂肪和增加的HDL-C{9},{6},{10}以及降低的LDL-C和舒张压{11}。尽管对葡萄糖内稳态的作用可能是负面的{11},{1}，在这种背景下可以试验性地假设hGH替代是有益的，但是迄今为止，没有大的安慰剂对照、随机前瞻性研究证实hGH替代对心血管发病率或死亡率的作用。另一方面，肢端肥大症患者(其遭受过量分泌的生长激素)也显示心血管和脑血管疾病中升高的死亡率{12}。该死亡率的促成因素被发现为高血压、糖尿病、与心脏肥大有关的心律失常和心肌病的较高的流行{13},{14}。在这些患者中用促生长素抑制素类似物抑制hGH分泌，已经对心脏结构和行为表现显示出有益的作用{15}。hGH过量的有害作用是通过Takala等在1999年的研究得到进一步证实的，其中与施用安慰剂相比，施用高剂量hGH的重症监护病房中的危重病人死亡率翻了一番{16}。大多数文献关注hGH过量或者不足的患者。但是对法国警察的前瞻性研究开始于60年代末和70年代初并伴随18年随访，检查了hGH的禁食值和过早死亡的风险。他们的发现表明，口服葡萄糖耐量测试2h之后，较高的hGH水平与所有原因的过早死亡和心血管疾病的升高的风险有关，禁食hGH(用标准hGH测试测量)对于死亡率的预测并不显著{17}。使用0.5ng/ml的截断值，Maison等发现1.79的危害风险增加了18年的心脏病死亡率。hGH在一天的大部分时间以脉冲形式释放的事实，阻碍了血浆hGH浓度的准确解释，并且在早晨的时间中当血浆浓度相对稳定时{32},{33},{34}，使用常规hGH测定hGH浓度低，并且有时无法检测到。专利技术概述本专利技术的主题是用于血浆hGH测量(hGH)的新的超灵敏测定法，其还具有在低hGH血浆浓度的准确测量(例如测定灵敏度2pg/ml)。本专利技术的主题是心血管发病率和死亡率的发展与受试者中禁食血浆中的hGH的相关性。本专利技术的主题是受试者中禁食血浆中的hGH与冠状动脉疾病(CAD)、中风、所有原因(总)死亡和心血管(CVD)死亡的风险的关系。本专利技术的主题是预测受试者的心血管风险或总体死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总体死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险。心血管风险或总死亡风险是指在一定的时间段内由于心血管原因获得事件的风险或由于所有原因垂死的风险。在一个具体的实施方案中，所述时间段是20年内、或15年内、或10年内、或5年内、或2.5年内。本专利技术的主题是预测受试者在10年内、或5年内、或2.5年内的心血管风险或总死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险，其中所述心血管风险被定义为不良事件或总死亡率风险，并且其中从所述受试者取得所述体液之后预测10年内、或5年内、或2.5年内的所述不良事件的风险或总死亡风险。在一个实施方案中，所述受试者在测量时为健康受试者，或者在测量时为没有患心血管疾病的受试者。在一个实施方案中，在测量时，所述受试者从未患有中风和/或心肌梗塞和/或急性心脏衰竭。在一个实施方案中，在测量时，所述受试者从未有冠状动脉疾病(CAD)和/或缺血性心脏疾病和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)。总死亡风险是由于所有原因垂死的风险，是在一定时间段内死亡的风险。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述心血管风险被定义为选自包含中风、CVD(心血管疾病)死亡和包含致命性或非致命性心肌梗塞的冠状动脉疾病(CAD)、由于缺血性心脏疾病的死亡、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的组的事件。在一个实施方案中，CVD(心血管疾病)死亡是由于心肌梗塞、急性心脏衰竭或中风的死亡。这意味着CVD(心血管疾病)死亡是由于心血管疾病的死亡。在一个具体的实施方案中，CVD(心血管疾病)选自包含心肌梗塞、急性心脏衰竭和中风的组。在一个具体的实施方案中，所述心血管风险或总死亡风险的预测是所述风险的短期预测。那意味着在一个具体的实施方案中，预测了受试者在短期内获得与心血管风险有关的事件或由于所有原因垂死(总死亡)的风险，其中所述短期意味着10年内、更具体5年内、更具体2.5年内。本专利技术的令人惊讶的发现是，通过确定体液中生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平，心血管风险或总死亡风险的短期预后是可能的。短期意味着从所述受试者取得所述体液之后10年内、或5年内、或2.5年内。在一个更具体的实施方案中，CVD死亡的预测是短期预测。那意味着在一个更具体的实施方案中，预测所述受试者短期内由于心肌梗塞、急性心脏衰竭或中风的垂死风险，其中所述短期意味着10年内、更具体5年内、更具体2.5年内。在一个更具体的实施方案中，CVD死亡的预测是针对男性受试者的短期预测。那意味着在一个更具体的实施方案中，预测了所述男性受试者短期内由于心肌梗塞、急性心脏衰竭或中风的垂死风险，其中所述短期意味着10年内、更具体5年内、更具体2.5年内。生长激素(hGH)的同工型可以选自包括hGH同工型1(22KD)、hGH同工型2、hGH同工型3和hGH同工型4的组。同工型的序列：SEQIDNO.l：hGH同工型1(22KD)MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSAFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLEL本文档来自技高网...

【技术保护点】
预测受试者10年内的心血管风险或总死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险，其中所述心血管风险被定义为不良事件或总死亡风险，并且其中预测10年内所述不良事件的风险或总死亡风险。

【技术特征摘要】
2013.01.08 EP 13150566.11.预测受试者10年内的心血管风险或总死亡风险的方法，其包括：·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险，其中所述心血管风险被定义为不良事件或总死亡风险，并且其中预测10年内所述不良事件的风险或总死亡风险。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述心血管风险被定义为选自包含中风、CVD(心血管病)-死亡和包含致命性或非致命性心肌梗塞的冠状动脉疾病(CAD)、由于缺血性心脏病的死亡、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的组的不良事件。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中预测5年或2.5年的时间段的所述心血管风险或总死亡风险。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中预测CVD死亡的风险，且其中CVD死亡是由于心肌梗塞、心脏衰竭或中风的死亡。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者为男性。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中通过超灵敏测定法确定体液中所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平，所述超灵敏测定法具有小于100pg/ml、优选小于50pg/ml、优选小于30pg/ml、优选小于20pg/ml、优选小于10pg/ml、优选小于5pg/ml、优选为2pg/ml的分析测定灵敏度。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中通过超灵敏测定法确定体液中所述生长激素(hGH)和...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯·伯格曼，
申请(专利权)人：斯弗因高泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE