一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体及其合成和聚合方法技术

本发明专利技术公开了一种含酚羟基氨基酸‑N‑硫代羧酸酐(NTA)单体的合成及聚合方法。我们首次合成了酚羟基未经保护的氨基酸(包括N‑取代甘氨酸)‑NTA单体，在该合成方法中，原料廉价易得，合成路线简单，目标产物结构明确。对单体进行的可控开环聚合反应中，本发明专利技术的聚合反应条件温和，有机胺可引发氨基酸‑NTA的一种或者多种在溶剂中开环聚合，在0℃至150℃的温度下反应0.5小时至4天，制备得到对应的聚氨基酸均聚物或共聚物。聚合物链长可以通过单体/引发剂的投料比控制，且结构表征明确。本发明专利技术为侧链带酚羟基的氨基酸聚合物合成提供了新方法，在生物材料领域存在巨大的应用前景。

A phenolic hydroxyl amino acid -N- thiocarboxylic anhydride monomer and its synthesis and polymerization method

The invention discloses a method for the synthesis and polymerization of phenol hydroxyamino acid N (NTA) monomer. We synthesized the phenolic hydroxyl unprotected amino acid (including N substituted glycine) NTA monomer for the first time. In this synthesis, the raw material is cheap and easy to be obtained, the synthesis route is simple, and the structure of the target product is clear. In the controlled open loop polymerization of the monomer, the polymerization conditions of the invention are mild, and the organic amines can initiate one or more amino acid NTA open ring polymerization in the solvent, and react 0.5 hours to 4 days at the temperature of 0 to 150 C to prepare corresponding polyamino acid homopolymers or copolymers. The length of polymer chain can be controlled by monomer / initiator feed ratio, and its structural characterization is clear. The invention provides a new method for the synthesis of amino acid polymers with side chain phenolic hydroxyl groups, and has huge application prospects in the field of biomaterials.

【技术实现步骤摘要】
一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体及其合成和聚合方法
本专利技术属于高分子合成领域，具体涉及一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐(NTA)单体的合成及聚合方法。
技术介绍
聚氨基酸具有优异的生物相容性和可降解性，被广泛地应用于生物医学领域，如药物载体和组织工程等(J.Am.Chem.Soc.2007,129,5362-5363)。氨基酸-N-羧酸酐(N-carboxyanhydride，简称NCA)和氨基酸-N-硫代羧酸酐(N-thiocarboxyanhydride，简称NTA)是两类常见的合成聚氨基酸的环状单体。早期的研究发现，羟基具有亲核性，可以引发NCA单体聚合(Angew.Chem.,Int.Ed.,2006,45,5752-5784)。因此带羟基的NCA单体在合成与聚合时需要保护羟基，聚合后需要脱保护。最新研究发现，与NCA单体相比，NTA单体更为稳定，羟基不能引发其聚合(Macromolecules,2017,50,3066-3077)。氨基酸-N-硫代羧酸酐(包括N-取代氨基酸-N-硫代羧酸酐)，是NCA单体的硫代类似物。与NCA单体相比，其对水和热不敏感，易于储存。同时合成和提纯过程不需要严格的无水无氧操作。有机胺可以引发氨基酸-NTA单体的一种或多种进行活性开环聚合，得到均聚、嵌段和多嵌段的聚氨基酸(J.Polym.Sci.PartA:Polym.Chem.,2017,55,404-410)。氨基酸-NTA单体一般可由相应的N-乙氧基硫代羰基氨基酸与三溴化磷反应制备(J.Macromol.Sci.PartA-PureAppl.Chem.2008,45,425-430)。目前尚未见侧链带有酚羟基的聚氨基酸的直接合成的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐(NTA)单体及其合成及聚合方法。该合成方法中，原料廉价易得，合成路线简单，目标产物结构明确。该聚合方法中，聚合反应条件温和，得到的聚氨基酸链长可以通过单体/引发剂的投料比控制，且聚合物结构明确。所述含酚羟基的氨基酸-N-硫代羧酸酐单体和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体的结构式分别如下式(1)和(2)所示：式(1)和式(2)中，n＝1～5，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基，可以相同也可以不同。其聚合活性上不存在显著差异。所述的-CH2-个数(n)优选为1～5，进一步优选为n＝1。式(1)中n＝1，当R3为羟基且R1、R2、R4、R5均为氢原子时的氨基酸-N-硫代羧酸酐称为酪氨酸-NTA(简称为Tyr-NTA)；当R2、R3为羟基且R1、R4、R5为氢原子时的氨基酸-N-硫代羧酸酐称为多巴-NTA(简称为Dopa-NTA)；式(2)中n＝1，当R2、R3为羟基且R1、R4、R5为氢原子时的氨基酸-N-硫代羧酸酐称为N-多巴-NTA(简称为Ndopa-NTA)。作为优选，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自H、羟基或C1～C5烷基，且R1～R5中至少一个为羟基。作为进一步的优选，所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体为以下化合物中的一种：本专利技术还提供了一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体的制备方法，包括以下步骤：含酚羟基的氨基酸(包括含酚羟基的N-取代甘氨酸)与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸(XAA)在氢氧化钠的水溶液中反应合成对应的N-乙氧基硫代羰基取代氨基酸，后者在有机溶剂中与关环剂反应成环得到含酚羟基的氨基酸-NTA单体。所述关环剂可以是三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜等。具体合成路线如下式：本专利技术还提供了一种上述单体的聚合方法，包括：在有机胺的引发作用下，含酚羟基的氨基酸-NTA单体的一种或者多种在溶剂中发生聚合反应，反应完全之后经过后处理得到侧链带有酚羟基的聚氨基酸。本专利技术中聚合反应引发剂为有机胺，其可以为伯胺、仲胺、叔胺、硅基胺中的任意一种，例如正丁胺、苄胺、二乙胺、六甲基二硅氮烷等。同类有机胺的引发效果不存在显著差异。单体与引发剂的摩尔比可在一个较宽的范围内变化，进一步地，本专利技术所述氨基酸-NTA单体与有机胺引发剂的摩尔比为5～100:1，进一步优选在5至50之间。进一步地，本专利技术所述聚合反应的温度为0℃～150℃，进一步优选在40℃至80℃之间。进一步地，本专利技术所述聚合反应的溶剂为二氧六环、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、四甲基脲(TMU)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基苯、乙腈、苯甲腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或者多种。进一步地，本专利技术所述聚合反应时间为0.5小时～4天，进一步优选为12小时～48小时。作为更进一步的优选，聚合单体为Tyr-NTA(即式(1)中的R3为羟基且R1、R2、R4、R5均为氢原子)，所述的溶剂为四氢呋喃，所述的引发剂为正丁胺；作为另外的优选，聚合单体为Dopa-NTA(即式(1)中的R2、R3为羟基且R1、R4、R5为氢原子)；作为另外的优选，聚合单体为Ndopa-NTA(即式(2)中的R2、R3为羟基且R1、R4、R5为氢原子)。得到的聚氨基酸链长可以通过单体与引发剂的投料比控制，且聚合物结构通过核磁氢谱(1HNMR)、基质辅助激光解析/离子化时间飞行质谱(MALDI-ToFMS)等分析方法得以明确表征。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)首次合成含有酚羟基的氨基酸(包括含酚羟基的N-取代甘氨酸)-N-硫代羧酸酐(NTA)单体，在此之前此类单体从未经报道。(2)对于所述氨基酸-NTA单体的酚羟基不需要保护，可直接进行开环聚合，得到了侧链带有酚羟基的聚氨基酸产物；而现有技术中，带酚羟基的氨基酸-N-羧酸酐(NCA)单体在合成与聚合时需要保护羟基，聚合后需要脱保护。其单体合成难度、聚合难度与本专利技术的氨基酸-NTA单体合成及聚合相距甚远。本专利技术提供的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐(NTA)单体的聚合方法具有如下特性：(i)引发剂的原料廉价易得，具有很高的引发活性；(ii)聚合条件温和，可制备得到较高分子量的聚氨基酸，聚合度可达100及以上；(iii)制备所得聚氨基酸的分子量可以通过单体与引发剂的摩尔比进行调节，投料比在5～100之间；(vi)可以与多种不同类型的氨基酸-NTA单体共聚合，得到结构、功能不同的聚氨基酸。(3)本专利技术所用的氨基酸-NTA单体具有如下特性：性质稳定，合成过程简单易行，能够长时间保存，可以实现大批量的工业化生产。(4)本专利技术所得的产物聚氨基酸具有良好的生物相容性和生物降解性，无毒，是一种优良的生物材料。附图说明图1为单体Tyr-NTA、单体Dopa-NTA的核磁氢谱图。图2为实施例1、实施例4正丁胺分别引发Tyr-NTA、Dopa-NTA均聚合的聚氨基酸产物的核磁氢谱图。图3为实施例1、实施例4正丁胺分别引发Tyr-NTA、Dopa-NTA均聚合的聚氨基酸产物的MALDI-ToF质谱图。具体实施方式以下结合具体实施将对本专利技术进行进一步的说明。所得聚氨基酸的分子量和结构采用1HNMR和MALDI-ToFMS测定。聚合物的绝对分子量用1HNMR端基法标定，核磁在Bruker本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含酚羟基氨基酸‑N‑硫代羧酸酐单体，其特征在于，结构如式(1)或式(2)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体，其特征在于，结构如式(1)或式(2)所示：式(1)和式(2)中，n＝1～5，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基，可以相同也可以不同，且R1～R5中至少一个为羟基。2.根据权利要求1所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自H、羟基或C1～C5烷基，且R1～R5中至少一个为羟基。3.根据权利要求1所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体，其特征在于，为以下化合物中的一种：4.一种如权利要求1～3任一项所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)含酚羟基的氨基酸与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸在氢氧化钠的作用下反应生成N-乙氧基硫代羰基取代氨基酸；(2)步骤(1)得到的N-乙氧基硫代羰基取代氨基酸与关环剂发生关环反应得到所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧酸酐单体；所述的关环剂为三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的至少一种。5.一种如权利要求1～3任一项所述的含酚羟基氨基酸-N-硫代羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌君，苗岳栋，岑佳宇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33