一种非布司他释微丸制剂、制备方法技术

一种非布司他释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.1％～1％；托伐普坦的口服剂量不高于150毫克。所述非布司他释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速起效快等特点。同时，该速释微丸制剂具有临床使用顺应性好、安全性高等特点。此外，该空白丸芯流化床上药法适于托伐普坦药物口服制剂的制备。

A non bolus release pellet preparation and preparation method

A method for preparation and preparation of a non Binda release pellet, involving the medicine preparation technology and the application field. The rapid release pellet preparation is administered orally, with the blank pellet core as the carrier, and the tuvastatin solution containing the aid of solvent and adhesive as the upper drug solution. The dosage of the tropfartan, according to the weight ratio, to the tufto. The dosage of Pu Tan is 0.1% to 1% of the pellets, and the oral dose of the drug is not higher than 150 mg. The preparation of the non - Bu Shi - he pellets has the characteristics of high drug loading rate, good content uniformity, quick release and quick onset. At the same time, the quick release pellets have the characteristics of good compliance and high safety in clinical use. In addition, the blank core fluidized-bed method is suitable for the preparation of orally administered oral drug.

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他释微丸制剂、制备方法
本专利技术涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种非布司他释微丸制剂、制备方法及其应用。
技术介绍
非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380和1100nmol/L。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。
技术实现思路
本专利技术的目的一在于提供一种可口服给药的非布司他释微丸制剂。本专利技术的目的二在于提供一种非布司他释微丸制剂的制备方法。为实现上述目的，本专利技术的解决方案是：提供一种非布司他释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.1％～1％；托伐普坦的口服剂量不高于150毫克。进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为托伐普坦的20％～300％。进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种。更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。进一步地，所述任意一种非布司他释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。更进一步地，所述的非布司他释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。为实现上述目的，本专利技术的解决方案是：提供一种非布司他释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得非布司他释微丸制剂。一种非布司他释微丸制剂的制备方法，包括：步骤一：上药溶液的配制；步骤二：流化床底喷上药；步骤三：流化床包衣-防护膜层；步骤四：后干燥。进一步地，所述步骤一具体为按配方称取托伐普坦，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液。进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液。更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本专利技术技术方案仅限于以下实施例。实施例1配方1托伐普坦800mg微晶纤维素空白丸芯4000g0.3％醋酸溶液200ml羟丙甲纤维素(HPMC)300g滑石粉50g水5500g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦800mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液。(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。实施例2配方2托伐普坦1500mg蔗糖空白丸芯4000g0.1％枸椽酸溶液300ml聚维酮(PVP)8g丙烯酸树脂200g水5000g制备方法：(1)上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布司他释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.1～1％；托伐普坦的口服剂量不高于150毫克。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.1～1％；托伐普坦的口服剂量不高于150毫克。2.如权利要求1所述的非布司他释微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种或按照重量比，助溶剂用量为托伐普坦的20～300％。3.如权利要求1所述的非布司他释微丸制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18～1.68％。4.如权利要求1～3所述任意一种非布司他释微丸制剂，其特征在于，还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种；按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0～5.0％。5.如权利要求1～4所述任意一种非布司他释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。6.一种非布司他释微丸制剂的制备方法，其特征在于，以空白丸芯为载体，以含助...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧泽桂，
申请(专利权)人：佛山市腾瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44