作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物及含其的医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其用于制备治疗药物的用途，含有其的医药组合物，使用该组合物治疗疾病的方法，及用于制备这些新颖化合物的方法。根据本发明专利技术的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐具有组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制活性且有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附件的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。

1,3,4- bad two azole sulfonamide derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them

The present invention relates to a novel compound with a histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitory activity, a stereoisomer or an acceptable salt in its medicine, its use for the preparation of a therapeutic drug, a pharmaceutical composition containing it, a method for the use of the compound for the treatment of a disease, and a method for the preparation of the novel compounds. The novel compounds, their stereoisomers, or their pharmaceutically acceptable salts have the histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity and are effectively used to prevent or treat HDAC6 mediated diseases, including infectious diseases; neoplasia; endocrine, nutritional and metabolic diseases; mental and behavioral disorders; neurodiseases; eyes. Diseases of the appendages; cardiovascular diseases; respiratory diseases; digestive diseases; diseases of the skin and subcutaneous tissue; diseases of the skeletal system and connective tissue; or congenital malformations, deformities, and chromosomal abnormalities.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物及含其的医药组合物
本专利技术涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的医药组合物；及其制备的方法。
技术介绍
转译后修饰，诸如乙酰化，为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且作为线轴围绕在DNA链周围。此外，组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡在调控基因表现方面具有至关重要的作用。组蛋白去乙酰酶(HDAC)为自染色质组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知与基因沉默相关，且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，据报导，抑制HDAC的酶功能可藉由降低癌细胞存活相关因子的活性且活化癌细胞的细胞凋亡相关因子，在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等人,J.Natl.CancerInst.1998,90,1621-1625)。在人类中，已经鉴别出18种HDAC且基于其与酵母HDAC的同源性细分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类(HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV类(HDAC11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT1-7)需要NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.DrugDiscov.2006,5(9),769-784)。多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已经确认为抗癌剂，且仅伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用是由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,CancerLetters,2009,277,8-21)。同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，可以开发选择性HDAC抑制剂作为治疗剂以有效治疗各种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包括微管蛋白在内的多种非组蛋白底物(HSP90、皮层蛋白等)的去乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为底物，且因此在包括癌症、发炎疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症在内的各种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood2012119:2579-258；Vishwakarma等人,InternationalImmunopharmacology2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。各种HDAC抑制剂的常见结构特征为由封端基团、连接基团及锌结合基团(ZBG)组成的结构，如下伏立诺他结构中所示。许多研究人员藉由在结构上改变封端基团及连接基团来对酶抑制活性及选择性进行研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.201378:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。锌结合基团一般为异羟肟酸或苯甲酰胺衍生物。在本文中，异羟肟酸衍生物展现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物的问题在于，其会在活体内产生有毒代谢物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出版)。因此，需要开发用于治疗诸如癌症、发炎疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症的疾病的选择性HDAC6抑制剂，其具有生物利用率改善的锌结合基团且同时不引起副作用，不同于引起副作用的非选择性抑制剂。
技术实现思路
[技术难题]本专利技术的目的是提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供医药组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。本专利技术的又另一目的是提供用于制备这些新颖化合物的方法。本专利技术的又另一目的是提供含有上述化合物的医药组合物，其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，包括传染性疾病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附件的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。本专利技术的又另一目的是提供这些化合物的用途，其是用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物。本专利技术的又一目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包含投与治疗有效量的含有这些化合物的医药组合物。[技术解决方案]本专利技术人发现具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本专利技术。1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物为实现上述目的，本专利技术提供一种由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物，其立体异构体或其医药学上可接受的盐：[式I]其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；R1为-CX2H或-CX3；R2为或-NR8R9，其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，a至d各自独立地为整数1、2或3，Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，点线为单键或双键，R4及R5各自独立地为-H、-X、-(C1-C4烷基)、芳基或-NReRf，其限制条件为该点线为双键，R5不存在，Re及Rf各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或胺保护基，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，该-芳基、-(C1-C4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式I表示的1,3,4‑噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，[式I]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.27 KR 10-2015-01061771.一种由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，[式I]其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；R1为-CX2H或-CX3；R2为或-NR8R9，其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，a至d各自独立地为整数1、2或3，Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，点线为单键或双键，R4及R5各自独立地为-H、-X、-(C1-C4烷基)、-芳基或-NReRf，限制条件为该点线为双键，R5不存在，Re及Rf各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或胺保护基，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，该-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X、-OH或-CF3取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可在该环中含有N、O或S原子，且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在，R8及R9各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中该-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；且R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-芳基、-杂芳基或其中该-(C3-C7环烷基)、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基或-NR11R12，R11及R12各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，R1、L1、Z1、Z2、Z3及Z4如以上所定义；且X为F、Cl、Br或I。2.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；L2为-(C1烷基)-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；R1为-CX2H或-CX3；R2为或-NR8R9，其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，a至d各自独立地为整数1或2，Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宰光，韩永辉，金润泰，闵在基，裴美善，金度勋，秦石珉，庆奘，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国,KR