本发明专利技术提供了一种2‑噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：噻吩在化合物A的作用下生成2‑噻吩酯后，水解得到2‑噻吩甲酸。本发明专利技术提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明专利技术一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明专利技术对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明专利技术的生产过程中，副反应少，无需进行选择性反应，杂质少，且后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
A preparation method of 2- thiophenic acid
The present invention provides a preparation method of 2 polythiophene formic acid, which is characterized by the hydrolysis of thiophene to 2 thiophenic acid after the thiophene is produced under the action of the compound A to produce 2 polythiophene. The production method provided by the invention is simple, which is different from the complicated production methods in the existing technology and the harsh production conditions. The invention can realize the synthesis of the target product by one pot method. And the yield can be increased by at least 50% compared with the multi-step synthesis of the existing technology. In the process of production, the invention has little side reaction, no selective reaction, little impurity, convenient post treatment, mild production conditions and suitable for industrial production mode.
【技术实现步骤摘要】
一种2-噻吩甲酸的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体地，涉及一种2-噻吩甲酸的制备方法。
技术介绍
2-噻吩甲酸是抗癌药物雷替曲塞的重要中间体，雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。在对结直肠癌的治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反应发生率低，方法简便，患者易于接受。此外，2-噻吩甲酸在新材料和显色剂方面也有独特的应用价值。由此，2-噻吩甲酸作是一种重要的中间体材料。而传统工艺中，2-噻吩甲酸的制备方法往往采取如下两种方案：在方案A中可以发现，如使用该方案必须采用光气这种剧毒、易爆炸的危险原料，这往往造成生产和作业上安全隐患，且对操作人员的要求极高，很难符合当前工业生产的需要。而在方案B中可以发现，如使用该方案，在生产的过程中会产生大量的三废，不利于当代绿色工业的要求。
技术实现思路
本专利技术旨在克服上述缺陷，提供一种产率高、环保、安全，且操作便捷、可实现工业化大生产的2-噻吩甲酸的制备方法。本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：噻吩在化合物A的作用下生成2-噻吩酯后，水解得到2-噻吩甲酸；其中，上述化合物A为如下结构所示的化合物：X选自卤素；优选如：氯、溴、碘。R选自碳原子数不大于6的烷基；优选为甲基和乙团。上述2-噻吩酯为如下结构所示的化合物：上述2-噻吩甲酸为如下结构所示的化合物：具体合成路线如下所示：进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：步骤一、将噻吩、化合物A和酸催化剂投入反应釜中，于-10℃-100℃的温度下，反应0.5-12个小时；当原料均为液态或其一经混合后即可实现液态化的情况下，可采用无溶剂法进行反应，而当其均为固体时，可采用溶剂参与的方式来进行。此外，在本专利技术过程中，噻吩、化合物A和酸催化剂可以一次性加入，也可采用按先后顺序的分次加入。如：将噻吩和酸催化剂依次加入反应釜后，滴加化合物A，其滴加的速度以控制反应温度在-10℃-40℃的情况下进行。该反应的优选反应温度为15-30℃。该反应的反应时间为0.5-5小时。其根据R和X的取代基团不同，进行反应时间的调整。步骤二、经后处理获得中间产物；该后处理的过程可以为通过减压蒸馏来蒸除溶剂，或通过过滤来除去固体残渣后直接进行步骤三的工序；或通过提纯的处理来获取纯度高于80％的2-噻吩酯的粗品或纯品。步骤三、加入酸溶液，于20℃-100℃的温度下，水解反应0.5-5个小时；该酸溶液可以为酸的水溶液或溶剂溶液；该溶剂可选自醇醚类、醚类、酯类、芳香类、DMF、DMSO、卤代烃等。步骤四、经重结晶获得2-噻吩甲酸。此外，为了提高重结晶的效果，还可在重结晶之前，进行过滤、萃取、浓缩等环节。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述噻吩和化合物A的摩尔比为1:0.5-1.5。优选为1:0.9-1.5。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸催化剂的用量为噻吩和化合物A总质量的10-50％。优选为15-25％。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸溶液的体积用量为步骤二中获得的液体产物的0.1-10倍，该酸的摩尔量为噻吩的0.8-1.2倍。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸催化剂选自路易斯酸、质子酸。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸溶液选自质子强酸；如：硫酸、盐酸等。上述酸溶液的浓度为37-98％。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述步骤一的反应过程在溶剂环境下进行；上述溶剂选自卤代烷烃(如：氯仿、二氯甲烷等)、醇醚(乙二醇二甲醚等)、多元醇(乙二醇、丙二醇等)中的一种或多种。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述步骤二的后处理包括过滤、浓缩、萃取、蒸馏中的一道或多道工序。进一步地，本专利技术提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述步骤三的过程替换为加入水，在5-20atm的压力条件下，回流反应2-10小时；该水的添加量为噻吩的1-10摩尔倍数。本专利技术的作用和效果：本专利技术提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本专利技术一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本专利技术对生产工艺和合成路线进行了优化，在本专利技术的生产过程中，副反应少，无需进行选择性反应，杂质少，且后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。具体实施方式实施例一、噻吩在氯代甲酸甲酯的作用下生成2-噻吩甲酸甲酯后，水解得到2-噻吩甲酸，具体方程式如下所示：于反应釜中加入2500ml的二氯甲烷，加入10M的噻吩后搅拌均匀，加入200g氯化锌搅拌10分钟后，在室温下，滴加10M的氯代甲酸甲酯(或5M、9M、12M、15M的氯代甲酸甲酯)，0.5小时内滴加完毕，加温至35℃，搅拌反应，通过GC中控反应，当GC显示所有的噻吩消耗完毕时停止反应(约8-12小时)，减压蒸馏获得1390g2-噻吩甲酸甲酯粗品；倒入1000g冰水，边搅拌边缓慢滴加200g98％的硫酸，滴加完毕升温至60℃，反应2小时后(或为20℃、反应5小时，100℃、反应0.5小时,50℃、反应2小时,80℃、反应1小时)，过滤去除不溶物，减压浓缩至再无溶剂馏出，采用少量的二氯甲烷至浓缩后的产物正好溶解，倒入乙醇，低温重结晶获得1119g产物。(GC：95％)经多次重结晶后，获得GC>99％的产物1010g。实施例二、噻吩在溴代甲酸乙酯的作用下生成2-噻吩甲酸乙酯后，水解得到2-噻吩甲酸，具体方程式如下所示：于反应釜中加入2500ml的乙二醇二甲醚，加入10M的噻吩后搅拌均匀，加入400g盐酸搅拌10分钟后，在室温下，滴加10M的溴代甲酸乙酯，0.5小时内滴加完毕，室温搅拌反应，通过GC中控反应，当GC显示所有的噻吩消耗完毕时停止反应(约计0.5-3小时)，过滤去除不溶物，减压蒸馏去除溶剂，加入500ml氯仿多次萃取后，蒸除氯仿，获得1410g2-噻吩乙酸乙酯粗品(或反应结束后，直接过滤去除不溶物后进行后续反应)；边搅拌边缓慢滴加1300g98％的硫酸，滴加完毕室温反应1小时后，过滤去除不溶物，减压浓缩至再无溶剂馏出，采用少量的二氯甲烷至浓缩后的产物正好溶解，倒入乙醇，低温重结晶获得1109g产物。(GC：95％)经多次重结晶后，获得GC>99％的产物990g。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：噻吩在化合物A的作用下生成2‑噻吩酯后，水解得到2‑噻吩甲酸；其中，所述化合物A为如下结构所示的化合物：
【技术特征摘要】
1.一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：噻吩在化合物A的作用下生成2-噻吩酯后，水解得到2-噻吩甲酸；其中，所述化合物A为如下结构所示的化合物：X选自卤素；R选自碳原子数不大于6的烷基；所述2-噻吩酯为如下结构所示的化合物：所述2-噻吩甲酸为如下结构所示的化合物：2.如权利要求1所述的一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：步骤一、将噻吩、化合物A和酸催化剂投入反应釜中，于-10℃-100℃的温度下，反应0.5-12个小时；步骤二、经后处理获得中间产物；步骤三、加入酸溶液，于20℃-100℃的温度下，水解反应0.5-5个小时；步骤四、经重结晶获得2-噻吩甲酸。3.如权利要求2所述的一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：所述噻吩和化合物A的摩尔比为1:0.9-1.5。4.如权利要求2所述的一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：所述酸催化剂的用量为噻吩和化合物A总质量的1...
【专利技术属性】
技术研发人员：王志训，
申请(专利权)人：王志训，
类型：发明
国别省市：上海,31
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