一种普瑞巴林微孔渗透泵片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及普瑞巴林及其药学上可接受的盐的微孔渗透泵片及其制备方法，包含单层含药片芯和半透性薄膜包衣，其中片芯含有普瑞巴林或其药学上可接受的盐5～60重量％、10～50重量％填充剂、0～10重量％渗透压促进剂、5～40重量％pH调节剂、2～10重量％粘合剂，以含药片芯重量计，含有2～10重量％半透性薄膜包衣材料，以半透性薄膜包衣材料重量计，含有10～90重量％致孔剂、0～10重量％增塑剂。普瑞巴林微孔渗透泵片具有零级释放速率，可提高患者治疗的顺应性，避免或减小血药浓度大幅度波动，降低毒副作用。

Pregabalin microporous osmotic pump tablet and preparation method thereof

The invention relates to the microporous osmotic pump tablet of pregabalin and its pharmaceutically acceptable salt and its preparation method, including a single layer containing tablet core and semi permeable film coating, in which the core contains pregabalin or its pharmaceutically acceptable salt 5~60 weight%, 10~50 weight% filling agent, 0~10 weight% osmotic pressure promoter, 5~40. Weight%pH regulator, 2~10 weight% adhesive, containing tablet core weight, containing 2~10 weight% hemodialysis film coating material, semi permeable film coating material weight, containing 10~90 weight% pore agent, 0~10 weight% plasticizer. The pregabalin microporous osmotic pump tablet has a zero order release rate, which can improve the compliance of the patients, avoid or reduce the significant fluctuation of blood drug concentration, and reduce the side effects.

【技术实现步骤摘要】
一种普瑞巴林微孔渗透泵片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种普瑞巴林微孔渗透泵片，用于治疗外周神经痛的制剂，适合每日口服一次。
技术介绍
普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸的类似物，但是在GABA受体上并无结合活性位点，因此普瑞巴林在体内并不代谢转变成GABA或GABA拮抗剂，因而也不会影响GABA的摄取和代谢。普瑞巴林是脑和脊髓神经元末梢突触前膜上的电压门控钙离子通道上α2δ亚基的特定配体，当普瑞巴林作用于α2δ亚基蛋白的特定结合位点，钙离子通道打开，钙离子内流进入突触，使一些兴奋性神经递质如谷氨酸、去甲肾上腺素、物质P等释放减少，该作用机制使得普瑞巴林对慢性疼痛、癫痫、抗焦虑等具有疗效。普瑞巴林口服吸收良好，生物利用度大于90％，且不受剂量与是否禁食的影响，禁食给药后约1h达到最大峰浓度，消除半衰期约为6h。普瑞巴林对于细胞色素P450酶无影响，不存在显著的药物-药物相互作用。目前，国内销售的普瑞巴林制剂有辉瑞公司的乐瑞卡速释胶囊(25、50、75、100、125、150、200、225、300mg规格)、乐瑞卡口服溶液剂(20mg/mL)，以及重庆赛维药业有限公司的速释胶囊(25、75、100mg规格)，治疗时均需每日给药2～3次。其次，普瑞巴林具有较高的溶解度与溶出速率，多次给药会引起血药浓度波动。因此，将普瑞巴林制成每日服药一次的控释制剂，不仅能提高患者治疗的顺应性，其独特的零级释药方式可以最大限度的避免或减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用。大部分的缓控释制剂以骨架、贮库和渗透系统作为设计的基础。其中以渗透压原理为释药机制的口服渗透泵制剂以其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，目前已有成功的药品如依拉地平控释片、维拉帕米控释片、多沙唑嗪控释片、硝苯地平控释片等等上市销售。渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，药物在很大程度不依赖pH值、胃蠕动、排空时间等生理因素，极大的提高了药物的有效性和安全性。与传统激光打孔渗透泵相比，微孔渗透泵不需要在包衣膜上进行机械打孔，可减缓由于药物从单个释药孔中释放，局部浓度过高而引起的刺激或由于单一释药孔堵塞引起的药物突释，在制备工艺上微孔渗透泵控释片更易进行工业化生产。中国专利授权号CN101330907B为辉瑞公司研制的含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂并适于每日口服一次的固体药物组合物，该专利公开了一种接触水时可膨胀至9mm或更大尺寸的药物组合物，通过尺寸排斥法实现胃滞留。该专利对应的普瑞巴林缓释制剂已于2017年10月12日在美国批准上市。中国专利申请号CN201310024603提供了一种普瑞巴林渗透胃滞留片，该专利通过膨胀和渗透泵原理，使渗透胃滞留片在胃中长时间滞留并实现零级释放。但以上两种胃膨胀片均易引发幽门阻塞、影响胃蠕动；且由于患者性别、年龄等差异，刚性较好的片剂可能无法及时排出，造成胃部蓄积。中国专利申请号CN201210293为含普瑞巴林的每日口服一次的控释制剂，该专利使用产气剂碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠，在胃内产生CO2，达到胃漂浮并实现控释的目的。中国专利申请号CN201510252515为含普瑞巴林的每日一次的胃漂浮缓释片，该专利使用普瑞巴林5～40％，10～40％骨架材料，1～20％膨胀剂，10～40％助漂剂，5～40％稀释剂，其特征在于胃漂浮缓释片接触胃液后，片剂表面形成水凝胶层，体积膨胀，片剂的密度小于胃液使片剂漂浮于胃液表面，达到长时间滞留于胃内的效果。但文献报道，胃漂浮系统需要大量胃液，对胃内容物密度具有要求，且人体胃酸的酸度与进食、生理节律、年龄性别等均有关，人体的个体差异会导致胃漂浮制剂在胃液较少或胃内pH较高的患者体内无法漂浮，失去缓控释效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种普瑞巴林微孔渗透泵片及其制备方法，使用该方法制得的普瑞巴林微孔渗透泵制剂具有零级释放动力学释药特征，能在12h内恒速释放药物，有利于维持体内长期高效的血药浓度，提高药物的治疗效果。本专利技术提供了普瑞巴林及其药学上可接受的盐的微孔渗透泵控释制剂，包含单层片芯、半透性薄膜包衣。微孔渗透泵片经口服后，胃肠道的水分将致孔剂溶解，在原位形成微孔，水分通过包衣膜和膜内微孔进入片芯内部，将药物溶解成饱和溶液，渗透活性物质使片芯内溶液成为高渗透压溶液，包衣膜内外存在的渗透压使水分继续进入片芯，在片芯内形成静压力，此静压力驱使药物从膜内微孔恒速释放。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片包含含药片芯和半透性薄膜包衣，半透性薄膜包衣含有可形成释药微孔的致孔剂，其中片芯含有普瑞巴林或其药学上可接受的盐5～60重量％、10～50重量％填充剂、0～10重量％渗透压促进剂、5～40重量％pH调节剂、2～10重量％粘合剂，以含药片芯重量计，含有2～10重量％半透性薄膜包衣材料，以半透性薄膜包衣材料重量计，含有10～90重量％致孔剂、0～10重量％增塑剂。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述渗透压促进剂选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述pH调节剂选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙醇一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、甘油、丙二醇、水溶性无机盐、糖类、聚乙烯吡咯酮中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述半透性薄膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或两种以上的混合物。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，其特征在于制备过程如下：(1)将普瑞巴林与填充剂、渗透压促进剂、pH调节剂混合，加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，于40～60℃的烘箱中干燥5～60min，过18目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片；(2)用丙酮溶解半渗透性薄膜包衣材料、致孔剂和增塑剂，制得半透膜包衣液；(3)对片芯进行包衣，挥干包衣溶剂。本专利技术所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，在Beagle犬体内饱腹试验表明与乐瑞卡胶囊相比，Cmax降低、Tmax延长，相对生物利用度为98.37％，具有明显的缓释效果。本专利技术的一个目的是提供了一种实质上改进治疗外周神经痛的方法。本专利技术的另一个目的是提供了一种微孔渗透泵制剂，患者服用后胃肠道的水分将致孔剂溶解，在原位形成微孔，包衣膜内外存在的渗透压使水分继续进入片芯，在片芯内形成静压力，此静压力驱使药物从膜内微孔恒速释放，在12h内呈明显的零级释放特征。本专利技术的另一个目的是减少患者每日服药次数，提高患者治疗的顺应性，避免或减小血药浓度大幅度波动，降低毒副作用。上述目的及其他目的可凭借本专利技术实现，本专利技术涉及固体控释口服剂型，该剂型包括5～60重量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普瑞巴林微孔渗透泵片，包含含药片芯和半透性薄膜包衣，其中片芯含有普瑞巴林或其药学上可接受的盐5～60重量％、10～50重量％填充剂、0～10重量％渗透压促进剂、5～40重量％pH调节剂、2～10重量％粘合剂，以含药片芯重量计，含有2～10重量％半透性薄膜包衣材料，以半透性薄膜包衣材料重量计，含有10～90重量％致孔剂、0～10重量％增塑剂。

【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林微孔渗透泵片，包含含药片芯和半透性薄膜包衣，其中片芯含有普瑞巴林或其药学上可接受的盐5～60重量％、10～50重量％填充剂、0～10重量％渗透压促进剂、5～40重量％pH调节剂、2～10重量％粘合剂，以含药片芯重量计，含有2～10重量％半透性薄膜包衣材料，以半透性薄膜包衣材料重量计，含有10～90重量％致孔剂、0～10重量％增塑剂。2.根据权利要求1所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇中的一种或两种以上的混合物。3.根据权利要求1所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述渗透压促进剂选自甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐中的一种或两种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述pH调节剂选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或两种以上的混合物。5.根据权利要求1所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙醇中的一种或两种以上的混合物。6.根据权利要求1所述的普瑞巴林微孔渗透泵片，所述致孔...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹莉芳，杨磊，史文星，吴金莲，陈玉红，石心红，帅仕平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32