一种阿昔替尼片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿昔替尼片及其制备方法，该片由治疗有效量的阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂制成。在所述的片剂中，阿昔替尼占片重的0.5％‑5％，稀释剂占片重的85％‑95％，崩解剂占片重的1％‑5％，润滑剂占片重的0.5％‑1％，增溶剂占片重的0.25％‑1％，且各组分的重量百分比之和为100％。所述的阿昔替尼原粉的D90在15μm‑25μm范围内。与现有技术相比，本发明专利技术的阿昔替尼片可使物料在一定的粒径范围条件下，加入少量的增溶剂，在降低微粉化过程中原料的降解、浪费以及能源损耗的同时，具有良好的溶出效果和安全性，且生产工艺简单，满足生产的要求，实现了提高溶出度、保证安全性、工艺简单的完美结合。

An acitide tablet and its preparation method

The present invention discloses an acitiinib tablet and its preparation method. The tablet is made of acitiinib, diluent, disintegration agent, lubricant and solvent. In the tablets, aciitinib accounted for 0.5% of the weight of the tablet weight of 5%, the diluent accounted for 85% of the weight of the tablet 95%, the disintegrating agent accounted for 1% 5% of the weight of the tablet, the lubricant accounted for 0.5% 1% of the weight of the tablet, and the solubilizing agent accounted for 0.25% 1% of the weight of the tablet, and the weight percentage of each component was 100%. The D90 of the acitinib raw powder is within the range of 15 m 25 m. Compared with the existing technology, the acitian tablet of the present invention can make the material add a small amount of solubilizing agent under a certain grain size range and reduce the degradation, waste and energy consumption of raw materials in the process of micropowder, and it has good dissolution and safety, and the production process is simple and meets the requirements of production. It has achieved the perfect combination of improving dissolution, ensuring safety and simple process.

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔替尼片及其制备方法
：本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种阿昔替尼片及其制备方法。
技术介绍
：阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片剂。阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，根据文献资料，阿昔替尼原料在水中的溶解度为0.2ug/ml。并且该原料药本身对光、热、湿都不稳定，容易发生降解。因此如何保证药物的溶出度是个非常重要的问题。专利文献CN105769785A中报道了一种阿西替尼片的制备方法，通过严格控制阿昔替尼的粒径，使药物溶出度符合要求，在其公开的实施例中，当阿昔替尼的粒径D90≤12μm时，溶出能达到90％以上，当D90≤36μm时，溶出为87.25％，当D90≤60μm时，溶出只能达到80.45％。并在专利文献CN103826618A中提到，在实施方案中，阿昔替尼具有含量均匀度可接受的平均粒径，阿昔替尼的适当粒径可为D(v,0.5)NMT25微米或D(v,0.9)NMT81微米，但在实施例中未写出该粒径制得片剂的溶出度，但在专利文献CN105769785A中报道，对专利文献CN103826618A的持有者辉瑞公司生产的阿昔替尼片的溶出度进行检测，5mg规格的为83.3％，1mg规格的为89.4％。两者的溶出度的区别较大，可能与其粒径的控制范围较大有关。但降低原料的粒径，特别是严格控制粒径D90≤12μm范围内，难度非常大，需要对原料进行多次粉碎，原料损耗大，并且该设备进样量小，耗时长，容易造成物料、能源、工时的浪费。因此，如何能采用较简单的方法制备出高溶出度的产品，还有待进一步的研究。
技术实现思路
：有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种制备过程简单、生产过程顺利、安全性高、片剂含量均匀度较好、溶出度较高的阿昔替尼片。提高药物溶出度比较有效的方法主要有制成固体分散体、原料微粉化、加入表面活性剂等。固体分散体技术是提高难溶性药物常用的手段之一，是将药物与一定的载体材料，如聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等溶于适量的有机溶剂后减压蒸发除去溶剂，粉碎过筛后即得固体分散体，从而提高药物溶出度。专利技术人尝试了大量的载体材料、有机溶剂以及不同的制备方法，均无法得到有机残留合格的样品。专利文献CN105769785A采用将微粉化的方式，但如前所述，降低原料的粒径，特别是严格控制粒径D90≤12μm范围内难度大，原料损耗大，存在一系列的问题。专利文献CN106913547A中提到了加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，但从该专利文献中可以看出，在该专利对比实施例4中，将阿昔替尼和十二烷基硫酸钠共混合后微粉化，控制D90小于5μm，和其他辅料混合制粒后压片，测得溶出度才有77.9％，并在40℃75％RH加速6个月降为76.1％，表明加入较高量的表面活性剂十二烷基硫酸钠仍然不能满足溶出度的要求，因此该专利文献并没有采用加入十二烷基硫酸来提高溶出度。但本专利技术人经过反复的大量实验发现，可以通过将原料微粉化后的粒径与加入十二烷基硫酸钠的用量控制在一个最优的组合，在此组合范围内所得到的片剂溶出能达到90％以上，同时不会造成溶血等副作用，能够满足片剂的所有要求，并且制备过程简单、生产过程顺利。本专利技术采用以下的技术方案：一种溶出度高的阿昔替尼片，包括片芯和包衣，其特征在于，其片芯由以下成分组成：阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂，增溶剂。根据本专利技术的阿昔替尼片，按重量百分比计算，其片芯由如下组分组成，阿昔替尼占片重的0.5％-5％，稀释剂占片重的85％-95％，崩解剂占片重的1％-5％，润滑剂占片重的0.5％-1％，增溶剂占片重的0.25％-1％，且各组分的重量百分比之和为100％。根据本专利技术的阿昔替尼片，阿昔替尼的粒径的D90在15μm-25μm范围内，优选D90在18μm-25μm或15μm-20μm范围内。根据本专利技术的阿昔替尼片，所用的稀释剂为乳糖和微晶纤维素中的一种或两者的混合物；优选为两者的混合物。根据本专利技术的阿昔替尼片，所用的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；优选为交联羧甲基纤维素钠。根据本专利技术的阿昔替尼片，所用的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。根据本专利技术的阿昔替尼片，所用的增溶剂选自增溶的吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠；优选为十二烷基硫酸钠。本专利技术的阿昔替尼片，将阿昔替尼的粒径D90控制在15μm-25μm范围内，并加入增溶剂，有效的解决了阿昔替尼溶出度低的问题。并且将15μm-25μm的粒径范围，对于一般的气流粉碎机，在适当的压力下，都是很容易达到的，而不需要重复的进行粉碎。减小了原料的浪费。并通过对增溶剂的反复试验，当增溶剂的用量在片重的0.25％-1％范围内时，就能满足溶出度的要求。并在片剂的制备方法过程中，采用了粉末直接压片和湿法制粒压片的方法，在粉末直接压片的方法中，包括以下工艺流程：(1)阿昔替尼原料微粉化，使其D90在15μm-25μm范围内；(2)将微粉化后的阿昔替尼与增溶剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂按照等量递加的方法混合均匀，得到混合物料；(3)将步骤2)得到的混合物料压片、包衣，得到阿昔替尼片。得到含量均匀、溶出度高的阿昔替尼片。由于阿昔替尼容易降解，因此在本专利技术中，包衣步骤中采用可防止阿昔替尼降解的包衣材料，优选采用WO2013/046113A1中提到的包衣材料和包衣方法。且包衣增重为素片片重的3.0-4.0％。与现有的通过微粉化严格控制粒径在D90≤12μm来制备阿昔替尼片的方法相比，本专利技术在降低微粉化过程中原料的降解、浪费以及能源损耗的同时，具有良好的溶出效果和安全性，且生产工艺简单，满足生产的要求，即实现了提高溶出度、保证安全性、工艺简单的完美结合。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本专利技术的技术专利技术，以下结合具体实施例详细说明本专利技术。以下实施例的说明只是用于帮助理解本专利技术的方法及其核心思想。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以对本专利技术进行若干修饰和改进，这些修饰和改进也落在本专利技术权利要求的保护范围内。实施例一成分mg/片(规格：5mg)功能阿昔替尼5活性成分微晶纤维素107稀释剂乳糖56稀释剂交联羧甲基纤维素钠5.25崩解剂十二烷基硫酸钠1.5增溶剂硬脂酸镁1.3润滑剂OPADRY6包衣剂制备工艺：1)将阿昔替尼进行微粉化，控制其D90在18μm-25μm范围内；2)将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，得到中间体A3)将中间体A与硬脂酸镁混合5min，得到中间体B4)将中间体B压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。实施例二成分mg/片(规格：1mg)功能阿昔替尼1活性成分微晶纤维素63.5稀释剂乳糖32.5稀释剂交联羧甲基纤维素钠3崩解剂十二烷基硫酸钠0.5增溶剂硬脂酸镁0.75润滑剂OPADRY4包衣剂制备工艺：1)将阿昔替尼进行微本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种溶出度高的阿昔替尼片，包括片芯和包衣，其特征在于，其片芯由以下成分组成：阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种溶出度高的阿昔替尼片，包括片芯和包衣，其特征在于，其片芯由以下成分组成：阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂。2.如权利要求1所述的阿昔替尼片，其特征在于，按重量百分比计算，其片芯由如下组分组成，阿昔替尼占片重的0.5％-5％，稀释剂占片重的85％-95％，崩解剂占片重的1％-5％，润滑剂占片重的0.5％-1％，增溶剂占片重的0.25％-1％，且各组分的重量百分比之和为100％。3.如权利要求1或2所述的阿昔替尼片，其特征在于，阿昔替尼的粒径的D90在15μm-25μm范围内；优选D90在18μm-25μm或15μm-20μm范围内。4.如权利要求1或2所述的阿昔替尼片，其特征在于，所述的稀释剂为乳糖和微晶纤维素中的一种或两者的混合物；优选为两者的混合物。5.如权利要求1或2所述的阿昔替尼片，其特征在于，所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；优选为交...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文民，单衍强，苏东晓，方春苗，刘敏，
申请(专利权)人：齐鲁制药海南有限公司，齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46