炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过使用甲硅烷基保护的锂乙炔化物处理、然后进一步脱甲硅烷基化而将16‑亚甲基‑17‑酮基类固醇乙炔基化为相应的16‑亚甲基‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基类固醇的方法。所获得的产物可用作为制备数种制药学活性试剂的中间体，例如Nestorone®或醋酸美仑孕酮。

Methods of alkynylated 16- instead of -17- Ketosteroids

The invention relates to a method for the treatment of the lithium acetylene protected by the methylene alkyl group and then further detrimethylsilylation of the 16 methylene 17 acetone based steroid acetylene to the corresponding 16 methylene 17 alpha acetylene 17 beta hydroxyl steroid. The obtained products can be used as intermediates in the preparation of several pharmaceutical active reagents, such as Nestorone or medroxyprogesterone acetate.

【技术实现步骤摘要】
炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法
本专利技术涉及一种将16-亚甲基-17-酮基类固醇乙炔基化为相应的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，其可用作为制备几种制药学活性剂的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。
技术介绍
用乙炔基化17-酮基类固醇来制造具有重要商业用途的17α-乙炔基-17β-羟基类固醇是本领域技术人员已知的。例如参见US2,272,131、US2,843,609、US2,723,280、US3,275,666、US3,275,666、US2,877,240、3,470,217、US4,041,055、US3,927,046，在Fieser和Fieser,ReinholdPublishingCo,NewYork,1959,557-591以及J.Am.Chem.Soc.1956,78,2477中公开的类固醇。用于这种反应的常用方法在于17-酮基类固醇与二钾乙炔化物反应，其可以与Δ4-3-酮基类固醇一起使用，而无须保护位置3的羰基。然而，这种方法因为这些体系的位阻而并不适用于16-亚甲基-17-酮基类固醇，其会降低反应活性并诱导不同杂质的形成。16-亚甲基-17-酮基类固醇的乙炔基化在商业上是重要的，因为所获得的16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基产物为制备治疗学上有价值的化合物时的中间体，例如或醋酸美仑孕酮。其它的金属乙炔化物、例如单镁乙炔化物和二镁乙炔化物已被用于乙炔基化16-甲基-17-酮基类固醇(US3,704,253)的制备，尽管由于层析法提纯的需要而导致产率低(低于50％)并形成作为主要杂质的二聚物。US3,704,253中的实施例II公开了在镁乙炔化物加合至16-亚甲基-17酮基类固醇中低于30％的产率。使用单锂乙炔化物来实现更好的结果，其可以通过将乙炔和正丁基锂在低温下反应来获得，优选在低于-70℃的稀释溶液中，其公开于Midland的J.Org.Chem.1975,40,2250。在制备乙炔基-甲醇中单锂乙炔化物的使用例如公开于Fieser&Fieser,reagentsforOrganicChemistryVol.1,Wiley,NewYork,1967,p573。然而，单锂乙炔化物仅通过升高温度或者浓缩溶液而容易分解成相应的二锂乙炔化物(其为不溶的并且为沉淀物)。这对于其反应活性以及在反应介质中的有效性是严重的缺点。因此，单锂乙炔化物的使用被限制在非常低的温度来维持其体系(参见US4,055,562、US4,567,001)。这阻止了其在更加受阻的体系中有效的应用，例如16-亚甲基衍生物。为了防止二锂乙炔化物的形成，使用能够稳定单锂乙炔化物的络合剂(例如乙二胺)。单锂乙炔化物-乙二胺复合物为市售的。然而，复合物的形成极大地降低了其反应活性。作为结果，尽管反应性酮的乙炔化可被实现(US4,320,236)，但是在更加空间位阻的体系中获得低产率，例如16-甲基-17-酮基类固醇(US3,704,253；实施例4)。该问题通过使用更多受阻胺而被部分地解决(参见US4,614,621)，例如二异丙胺(实施例1)或三乙胺(实施例13)，其允许在-20℃至-40℃的温度下进行反应，而不分解单锂乙炔化物。然而，如果延长反应条件，那么二锂乙炔化物会以恒定的速率形成。在该文献中未提及产率或纯度数据。该美国专利公开了复合有受阻胺的单锂乙炔化物通过如下的序列在合成例如醋酸美仑孕酮中的使用：WO97/23498描述了与如上相类似的合成工艺，但是基于在位置18具有乙基并且在位置19没有甲基自由基的化合物(实施例4和5)：在这种情况中，通过使用高度过量的单锂乙炔化物来实现乙炔基化，其在原位由nBuLi(7mol)并且在-70℃下气化的乙炔化物产生。反应在-40℃下进行2.5小时，获得具有中等产率(67％)的乙炔化产物。锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物在17-酮基类固醇的乙炔基化中的使用在Tetrahedron2010,66,4068-4072中公开。通过使三甲基甲硅烷基乙炔与nBuLi在-40℃下反应生成锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物，并且乙炔基化产物通过使用催化剂TBAF进行处理而被进一步脱甲硅烷基，获得90％的炔雌醇甲醚和左炔诺孕酮。然而，这些类固醇在位置16并未被取代，并且与相应的16-亚甲基取代的类固醇相比，具有更大的反应活性，并很少产生不期望的副产物。总的来说，现有技术公开的用于乙炔基化16-甲基-或16-亚甲基-17-酮基类固醇的反应条件涉及提供非常差的产率的镁乙炔化物的使用(US3,275,666)，或者不稳定的锂乙炔化物的使用，其不得不通过使易燃的乙炔气体与作为BuLi的难于处理的碱在非常低的温度下(-70℃至-40℃)反应而在原位生成。现有技术中对于这种类型的16-取代基体系所记载的产率是低的或者中等的(WO97/23498，实施例4和5)，其在某些情况中需要高度过量的锂乙炔化物。作为结果，仍然需要研发一种用于乙炔基化受阻类固醇的方法，例如16-亚甲基-17-酮基衍生物，其克服所有或部分与现有技术已知方法相关的问题。特别地，更加有效的、更加容易的和/或工业实用性的方法将会是所期望的。文献WO93/15103涉及通过包括在位置9乙炔基化具有羟基或碳酸盐基团的16-甲基-17-酮基类固醇的方法来合成类固醇中间体。在这种方法中，使用锂三甲基甲硅烷基乙炔化物来替代锂乙炔化物被公开。甲硅烷基取代的化合物的使用的优点未提及。然而，锂三取代的甲硅烷基乙炔化物在乙炔基化16-亚甲基-17-酮基类固醇中的使用在现有技术中尚未报道。专利技术人已经发现锂三取代的甲硅烷基乙炔化物可被有效地用于制备16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物。此外，专利技术人惊讶地发现这种炔基化试剂的使用提供了用于获得16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物的改进的方法，与现有技术中用于制备这种类型的化合物的锂乙炔化物或者其它的乙炔化试剂的使用相比。专利技术概述本专利技术面临的是提供一种用于乙炔基化16-亚甲基-17-酮基类固醇的改进的方法的问题。专利技术人已经惊讶地发现甲硅烷基保护的锂乙炔化物可被有效地用于乙炔基化位阻的16-亚甲基-17-酮基类固醇，以高产率提供相应的16-亚甲基-17-α-乙炔基-17-β-羟基化合物，同时避免使用复合物或者非工业适用的实验条件。另外，所获得的化合物以高纯度获得。特别地，专利技术人已经发现例如将锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物添加至化合物3，随后通过甲硅烷基的裂解，以高产率(92％)和纯度产生相应的17-乙炔基产物4。未检测到乙炔基化方法中的典型杂质，例如二聚物或二乙炔基化产物。与之相比，化合物3与镁乙炔化物的反应导致位置3中烯醇醚的部分去保护，由此获得主要杂质在位置3和17提供二乙炔基化产物。所期望的产物以低于50％的产率获得。商用单锂乙炔化物-乙二胺复合物对这种体系显示出低反应活性，当条件被强迫的时候产生二聚物形式。钠、钾、镁和锂乙炔化物在类似于现有技术记载的条件下的使用提供低产率的期望产物(差不多55％)，其还含有由乙炔化物和两分子类固醇的反应、并在位置3和17的二乙炔基化产物而获得的二聚杂质。位置16的双键也可以反应，产生其它的杂质。结果，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备16‑亚甲基‑17α‑乙炔基‑17β‑羟基类固醇的方法，包括(a)使用通式(I)的化合物处理16‑亚甲基‑17‑酮基类固醇

【技术特征摘要】
2011.12.23 EP 11382395.9;2011.12.23 US 61/580,0101.一种用于制备16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，包括(a)使用通式(I)的化合物处理16-亚甲基-17-酮基类固醇其中，每个R分别选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代或者未取代的芳基和卤素，和(b)脱甲硅烷基化所获得的16-亚甲基-17α-甲硅烷基乙炔基-17β-羟基类固醇。2.根据权利要求1所述的方法，用于制备通式(IV)的化合物其中R3选自O或-OR1，其中R1为取代的或者未取代的C1-C6烷基；并且当R3为O的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为双键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为单键，并且当R3为-OR1的时候，在C3和R3之间以及C4和C5之间为单键，并且在C3和C4之间以及C5和C6之间为双键；R6选自H，取代的或未取代的C1-C6烷基，卤素和亚甲基；并且当R6为亚甲基的时候，在C6和R6之间为双键并且在C5和C6之间为单键；R9选自H和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；R11选自H、OH和卤素，或者当C9和C11之间为双键的时候其为不存在的；R18选自甲基和乙基；R19选自H和甲基；为单键或双键，该方法包括：(a)使通式(II)的化合物与根据权利要求1所定义的通式(I)的化合物反应，从而提供通式(III)的化合物和(b)脱甲硅烷基化通式(III)的化合物以提供通式(IV)的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中通式(IV)的化合物为通式(IVa)或(IVa’)的化合物其中R1、R6、R9、R11、R18和R19为根据权利要求2所定义的。4.根据权利要求2和3任一项所述的方法，其中R3选自O或-OR1，其中R1为C1-C3烷基；R6选自H、F、甲基和亚甲基；R9选自H和F；R11选自H和OH，或者在C9和C11之间为双键并且R9和R11为不存在的；R18选自甲基和乙基；R19选自H和甲基。5.根据权利要求2至4任一项所述的方法，其中通式(IV)的化合物选自其中R1为C1-C3烷基。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易斯·杰拉尔多·古铁雷斯·富恩特斯，塞尔索·米格尔·桑多瓦尔·罗德里格斯，
申请(专利权)人：晶体制药独资有限公司，人口委员会有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES