一种超声造影剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种超声造影剂及其制备方法、以及其用于子宫输卵管造影术的用途，所述超声造影剂的制剂包括冻干粉、生理盐水和活性气体三部分，使用时将三者混合，形成由冻干粉包裹生物活性气体的乳剂，所制得的乳剂的比例为每5ml生理盐水含10ml气体和62.5mg冻干基质；其中，所述冻干基质包括0.1‑5重量％的磷脂，0.01‑0.05重量％的表面活性剂，0.1‑1重量％的成膜稳定剂，其余组分为冻干保护剂。使用该配方的成膜材料可以很好地进行乳化，生成的气泡粒径均匀，数目可以达到10

An ultrasound contrast agent and its preparation methods and uses

The invention relates to an ultrasound contrast agent and a preparation method, as well as the use for hysterosalpingography. The preparation of the ultrasound contrast agent consists of three parts of the freeze-dried powder, the physiological saline and the active gas. The three are mixed to form the emulsion of the living gas wrapped by the freeze-dried powder and the prepared emulsion. The ratio is 10ml gas per 5ml and 62.5mg freeze-drying matrix, and the freeze-dried matrix includes 0.1 phospholipids, 5 weight% of phospholipids, 0.01% of surfactant, 0.1% of 1 weight percent of membrane stabilizer, and the rest are lyophilized protectants. The formulation of the film material can be well emulsified, and the bubble size is uniform, the number can reach 10.

【技术实现步骤摘要】
一种超声造影剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种医学用超声造影剂，及其制备方法、以及其用于子宫输卵管造影的用途，属于医学超声影像诊断领域。
技术介绍
超声造影剂(ultrasoundcontrastagent，UCA)是一类能够显著增强医学超声检测信号的诊断药剂，在人体微小血管和组织灌注检测与成像方面具有其他检测方法(如OCT、MRI等)无法比拟的优点。微泡因其较强的回波反射性能而被认为是目前最好的人体微血管内的造影材料。理想的UCA能作为一种血球示踪剂随血流分布到全身；反映器官的血流灌注情况，而又不干扰血流动力学。这种血球示踪技术在心肌、肝及肾的超声诊断方面有广阔的应用前景。近年的研究资料表明，包膜气泡正逐渐地在许多方面显示其优越性，成为造影剂发展的主流。包膜微泡UCA最基本性质是能增强组织的回波能力，可在B型超声成像中提高图像的清晰度和对比度。其非线性效应能产生一定能量的谐波分量，该谐波分量可能携带着关于血液的物理和其他它特征的更丰富的信息。目前国内普遍采取的诊断输卵管通畅性的筛查方法为X线子宫输卵管造影和腹腔镜直视下输卵管通染液。但X线子宫输卵管造影使生殖器官暴露于放射线中，患者有可能发生对X线碘油造影引起的超敏反应；其次碘油吸收较慢，可引起输卵管黏膜肉芽组织增生，甚至造成腹腔粘连，严重并发症则可导致肺栓塞等；腹腔镜检查是诊断输卵管通畅性的金标准，在直视条件下既可作为检查手段也可进行治疗，但其需要麻醉，具有创伤性且费用较昂贵。子宫输卵管超声造影(hysterosalpingo-contrastsonography，HyCoSy)是通过子宫腔注入超声造影剂，利用造影剂在超声下呈无回声或强回声的特点，在超声监视下实时观察造影剂在子宫腔、输卵管内的流动情况，用于诊断子宫腔病变和评价输卵管通畅性。HyCoSy技术在诊断卵巢、宫腔内病变及输卵管病变方面取得了较满意的效果，但国内外现有的超声造影剂存在一些问题：如，超声微泡膜材料成分复杂，用料多，合成制备的过程中，使用氯仿、叔丁醇等对人体有害的溶剂，所以需要选择制膜材料及其配置比例，以制备出更节约、有效、安全和易于制备的微泡；合成工艺复杂，步骤繁琐，超声空化法、机械制定法、冷冻干燥法、反复冻融法等，要么制备工艺较复杂、要么制备微泡粒径及分布还不够理想，都需要进一步改进；包裹气体的膜状材料层数多导致脂质体在血管或者腔内不能及时的将气体释放出，从而影响超声的效果。针对上述现有超声造影剂工艺和技术的不足，本专利技术提供一种新的医学用超声造影剂，使用该配方的成膜材料可以很好地进行乳化，生成的气泡粒径均匀，数目可以达到108个/ml，并别不易破裂，在体内能存在较长时间。其可以用于子宫输卵管超声造影，使用该超声造影剂的子宫输卵管超声造影术对黏膜无刺激，对人体无危害。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种超声造影剂，及其制备方法，以及其用于子宫输卵管造影的用途。使用本专利技术方法制备的超声微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定、浓度适宜，并且制备方法简单。本专利技术的具体内容为一种超声造影剂，所述超声造影剂的制剂包括冻干粉、生理盐水和活性气体三部分，使用时将三者混合，形成由冻干粉包裹生物活性气体的乳剂，其中，所述冻干粉包括0.1-5重量％的磷脂，0.01-0.05重量％的表面活性剂，0.1-1重量％的成膜稳定剂，其余组分为冻干保护剂。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所述磷脂为二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二花生酰基磷脂酰甘油(DAPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所述表面活性剂为选自失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇单油酸酯(Span-80)、吐温-60、吐温-80中的一种。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所述成膜稳定剂为棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、花生酸、油酸、山嵛酸中的一种。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所述冻干保护剂为聚乙二醇4000、聚丁基-2-氰基丙烯酸酯、多聚糖中的一种。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所述气体为空气、氮气、六氟化硫中的一种。根据本专利技术所述的超声造影剂，其中，所制得的乳剂比例为每5ml生理盐水含10ml气体和62.5mg冻干粉。另外，本专利技术还提供一种所述超声造影剂的制备方法，该方法为取处方量的磷脂、表面活性剂、成膜稳定剂、冻干保护剂，加水制成固定含量比的溶液，作为水相，加入处方量的有机溶剂后，剪切乳化制得乳剂，灭菌处理；取乳剂，分装后，进行冷冻干燥，即得冻干粉，使用时将冻干粉和气体按照比例溶解在生理盐水中即可使用。根据本专利技术所述的超声造影剂的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为密度大于水的卤代烃。此外，本专利技术还提供所述超声造影剂用于子宫输卵管造影的用途。本专利技术制备的超声造影剂微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定，生物相容性好，可作为超声波回波检测术增强剂，主要用于临床妇科经阴道三维输卵管、卵巢或子宫等方面的靶向超声造影，本专利技术采用的原料和溶剂安全无毒，制备方法简单，可量化，形成稳定生产线，具有较好的潜在的临床应用前景。附图说明图1为本专利技术的超声造影剂的微气泡粒径分布图。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术的超声造影剂进行进一步描述，本专利技术的内容包括但不限于下述实施例。实施例1超声造影剂的制备取处方量的DSPC、DSPG、吐温60，、PEG4000、棕榈酸，加水制成每1ml含DSPC0.5mg、DSPG0.5mg、吐温600.5mg、PEG400060.9mg、棕榈酸0.1mg的溶液，作为水相，加入处方量的氯三氟甲烷后，剪切乳化60s，制得乳剂，灭菌处理；取乳剂，分装后，进行冷冻干燥，即得冻干粉，使用时与生理盐水和六氟化硫气体充分混合得到每5ml生理盐水含10ml气体和62.5mg冻干粉的微气泡乳剂。实施例2超声造影剂的制备取处方量的DPPC、DSPG、Span-80、PEG4000、山嵛酸，加水制成每1ml含DSPG0.4mg、DPPC0.6mg、Span-800.3mg、PEG400061.1mg、山嵛酸0.1mg的溶液，作为水相，加入处方量的全氟丁烯后，剪切乳化60s，制得乳剂，灭菌处理；取乳剂，分装后，进行冷冻干燥，即得冻干粉，使用时与生理盐水和六氟化硫充分混合得到每5ml生理盐水含10ml气体和62.5mg冻干粉的微气泡乳剂。实施例3超声造影剂的制备取处方量的DAPC、DAPG、Span-60、聚丁基-2-氰基丙烯酸酯、棕榈酸，加水制成每1ml含DAPC0.5mg、DAPG0.5mg、Span-600.6mg、聚丁基-2-氰基丙烯酸酯60.8mg、棕榈酸0.1mg的溶液，作为水相，加入处方量的全氟环己烷后，剪切乳化60s，制得乳剂，灭菌处理；取乳剂，分装后，进行冷冻干燥，即得冻干粉，使用时与药用水和氮气充分混合得到每5ml生理盐水含10ml气体和62.5mg冻干粉的微气泡乳剂。取实施例1-3制备的超声造影剂进行具体检测，结果如下：平均粒径及粒子数对本专利技术的超声造影剂(3批)分别进行检测，用5ml0.9氯化钠溶解后，测定平均粒径及粒子数。仪器：PSS·NICO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种超声造影剂，其特征在于，所述超声造影剂的制剂包括冻干粉、生理盐水和活性气体三部分，使用时将三者混合，形成由冻干粉包裹生物活性气体的乳剂，其中，所述冻干粉包括0.1‑5重量％的磷脂，0.01‑0.05重量％的表面活性剂，0.1‑1重量％的成膜稳定剂，其余组分为冻干保护剂。

【技术特征摘要】
1.一种超声造影剂，其特征在于，所述超声造影剂的制剂包括冻干粉、生理盐水和活性气体三部分，使用时将三者混合，形成由冻干粉包裹生物活性气体的乳剂，其中，所述冻干粉包括0.1-5重量％的磷脂，0.01-0.05重量％的表面活性剂，0.1-1重量％的成膜稳定剂，其余组分为冻干保护剂。2.如权利要求1所述的超声造影剂，其中，所述磷脂为二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二花生酰基磷脂酰甘油(DAPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物。3.如权利要求1所述的超声造影剂，其中，所述表面活性剂为选自失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇单油酸酯(Span-80)、吐温-60、吐温-80中的一种。4.如权利要求1所述的超声造影剂，其中，所述成膜稳定剂为棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，狄忠，冯朴纯，黄巧萍，
申请(专利权)人：北京凯莱天成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11