本发明专利技术公开了一种含有吲达帕胺的缓释片，包括以吲达帕胺作为活性成分，以及适量的填充剂、缓释材料、润滑剂，采用粉末直接压片工艺。本发明专利技术的特点在于选择合适种类的辅料及制备工艺，使制剂中的基因毒性杂质(2RS)‑2‑甲基‑1‑亚硝基‑2,3‑双氢‑1H‑吲哚控制在20ppm限度以内。本发明专利技术可以以省时、省生产成本的方式生产。
A stable storage Indapamide Sustained Release Tablets and its preparation technology
The invention discloses a sustained release tablet containing indapamide, including indapamide as an active component, and a suitable filling agent, slow release material and lubricant, and a powder direct pressing process. The invention is characterized by the selection of a suitable kind of excipient and preparation process, so that the gene toxic impurity (2RS) of the preparation is controlled within the limit of 20ppm, which is 2 of the methylated 1 nitrous nitroso hydrogen peroxide 1H indole. The invention can be produced in a time-saving and cost saving manner.
【技术实现步骤摘要】
一种储存稳定的吲达帕胺缓释片及其制备工艺
本专利技术涉及医药
，具体涉及到一种储存稳定的吲达帕胺缓释片及其制备工艺。
技术介绍
吲达帕胺是一种降压利尿双重作用的非噻嗪类吲哚衍生物，其小剂量降压作用明显。口服很快被吸收，与血浆蛋白结合，选择性地集中在血管平滑肌，它抑制细胞的内向钙离子流，降低血管收缩，以及血管对升压物质，使血管阻力下降，从而产生降压活性。吲达帕胺在治疗高血压方面已得到广泛应用，其分子式如下：目前，吲达帕胺缓释片通常是含有1.5mg吲达帕胺的小剂量的缓释制剂，是符合国际专业指南推荐的使用小剂量降压药和利尿剂作为一线降压药治疗的用药。基因毒性杂质是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变或致癌可能或者倾向的物质。基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，基因毒性杂质越来越受到关注。吲达帕胺缓释片含有(2RS)-2-甲基-1-亚硝基-2,3-双氢-1H-吲哚(杂质A)，属于N-亚硝基化合物，属于高基因毒性的致癌物，应该严格进行控制。在已公开的专利和文献中，未见吲达帕胺缓释片关于基因毒性杂质(2RS)-2-甲基-1-亚硝基-2,3-双氢-1H-吲哚(杂质A)控制的报道。
技术实现思路
本专利技术人在科研中意外发现，如果在吲达帕胺缓释片制备过程中，不添加任何粘合剂，制备的吲达帕胺缓释片基因毒性杂质(2RS)-2-甲基-1-亚硝基-2,3-双氢-1H-吲哚能控制在20ppm限度以内。本专利技术另一个目的在于提供上述吲达帕胺缓释片的组成及制备方法。一种吲达帕胺缓释片，由适量的填充剂、缓释材料、润滑剂组成，质量百分比为：填充剂：30～80％、缓释材料：10～60％、润滑剂：0～10％，制备方法为粉末直接压片。所述吲达帕胺缓释片，所述填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉中的一种或多种，所述缓释材料可选自羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，所述润滑剂选自微分硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。所述吲达帕胺缓释片，所述填充剂为乳糖，所述缓释材料为羟丙甲纤维素4000cps，所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁。所述吲达帕胺缓释片，所述填充剂为微晶纤维素，所述缓释材料为羟丙甲纤维素4000cps，所述润滑剂为氢化蓖麻油。所述的吲达帕胺缓释片，所述填充剂为乳糖，所述缓释材料为羟丙纤维素HXF，所述润滑剂为滑石粉和氢化蓖麻油。所述的吲达帕胺缓释片，不含任何粘合剂。所述的吲达帕胺缓释片，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)初混：处方量的活性物质、填充剂混合；(2)过筛：将上述混合物料过筛；(3)混合：过筛后物料与缓释材料混合均匀；(4)终混：上述混合物料与润滑剂进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。；本专利技术利用最优处方组合将辅料对基因毒性杂质的影响降至最低，制备方法为粉末直压工艺，避免湿法制粒中湿热对基因毒性杂质的影响，且避免了干法制粒中压力及破碎力对基因毒性杂质的影响制备得到的吲达帕胺缓释片基因毒性杂质(2RS)-2-甲基-1-亚硝基-2,3-双氢-1H-吲哚能控制在20ppm限度以内。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的制备过程和实施效果，但本专利技术的保护范围并不局限于以下实施例。实施例1组成如下表1：表1原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g乳糖124.5g羟丙甲纤维素4000cps72g微粉硅胶1g硬脂酸镁1g制备方法：(1)初混：处方量的吲达帕胺和乳糖混合；(2)过筛：将上述混合物料30目过筛；(3)混合：过筛后物料与羟丙甲纤维素4000cps混合均匀；(4)终混：上述混合物料与微粉硅胶和硬脂酸镁进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。实施例2组成如下表2：表2原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g微晶纤维素123.5g羟丙甲纤维素4000cps72g氢化蓖麻油3g制备方法：(1)初混：处方量的吲达帕胺和微晶纤维素混合；(2)过筛：将上述混合物料24目过筛；(3)混合：过筛后物料与羟丙甲纤维素4000cps混合均匀；(4)终混：上述混合物料与氢化蓖麻油进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。实施例3组成如下表3：表3原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g乳糖127.5g羟丙纤维素HXF68g滑石粉1g氢化蓖麻油2g制备方法：(1)初混：处方量的吲达帕胺和乳糖混合；(2)过筛：将上述混合物料30目过筛；(3)混合：过筛后物料与羟丙纤维素HXF混合均匀；(4)终混：上述混合物料与滑石粉和氢化蓖麻油进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。对比实施例1组成如下表4：表4原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g乳糖124.5g羟丙甲纤维素4000cps72g微粉硅胶1g硬脂酸镁1g制备方法：(1)混合：处方量的吲达帕胺和乳糖混合均匀；(2)湿法制粒：用水作为润湿剂将(1)进行湿法制粒；(3)干燥：将湿颗粒放入60℃热风循环干燥箱中；(4)整粒：干颗粒通过20目筛；(5)混合：过筛后物料与羟丙甲纤维素4000cps混合均匀；(6)终混：上述混合物料与微粉硅胶和硬脂酸镁进行混合；(7)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。对比实施例2组成如下表5：表5原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g乳糖124.5g聚维酮K308.6羟丙甲纤维素4000cps64g硬脂酸镁1g微粉硅胶0.4g制备方法：(1)初混：处方量的吲达帕胺和乳糖混合；(2)过筛：将上述混合物料30目过筛；(3)混合：过筛后物料与聚维酮K30、羟丙甲纤维素4000cps混合均匀；(4)终混：上述混合物料硬脂酸镁和微粉硅胶进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。对比实施例3组成如下表6：表6原辅料批量：1000片吲达帕胺1.5g乳糖124.5g羟丙甲纤维素4000cps72g微粉硅胶1g硬脂酸镁1g制备方法：(1)初混：处方量的吲达帕胺和乳糖混合；(2)干法制粒：将上述混合物料干法制粒，24目整粒；(3)混合：过筛后物料与羟丙甲纤维素4000cps混合均匀；(4)终混：上述混合物料微粉硅胶和硬脂酸镁进行混合；(5)压片：上述物料，Φ8号冲模进行压片。实施例4：基因毒性杂质测定【色谱条件】色谱柱：C18柱，流动相：0.2g/L依地酸二钠溶液-甲醇-乙腈-冰醋酸(65:17.5:17.5:0.1)，检测波长：305nm；进样量：100μl。柱温：40℃；流速：2.0ml/min。【测定法】取本品50片，称重，研细，取细粉适量(约相当于主药50mg)，置20ml量瓶中，加甲醇10ml振摇使溶解，置恒温水浴振荡器上(25℃，频率150)30min后取出加甲醇稀释至刻度，摇匀，于3000r/min离心10min，精密量取上清液2ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(0.5mg/ml)。取杂质A对照品约10mg，精本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吲达帕胺缓释片，其特征在于，由下列质量百分比的填充剂、缓释材料、润滑剂组成：填充剂：30～80％、缓释材料：10～60％、润滑剂：0～10％，制备方法为粉末直接压片。
【技术特征摘要】
1.一种吲达帕胺缓释片，其特征在于，由下列质量百分比的填充剂、缓释材料、润滑剂组成：填充剂：30～80％、缓释材料：10～60％、润滑剂：0～10％，制备方法为粉末直接压片。2.根据权利要求1所述的吲达帕胺缓释片，其特征在于：所述填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉中的一种或多种，所述缓释材料可选自羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的吲达帕胺缓释片，其特征在于：所述填充剂为乳糖，所述缓释材料为羟丙甲纤维素4000cps，所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：焦姣，曹林，王孝燕，张婷，李燕，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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